阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与脑卒中

【关键词】  阻塞性睡眠 呼吸暂停综合征 脑卒中 睡眠周期

　　王曾礼认为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OBSTRUCTIVE  SLEEP  APNEA  SYNDROME ，OSAS）在西方国家50岁以上的人群中，男性患病率为9.1%，女性为4%。但脑卒中患者有50～70%，可伴有OSAS且OSAS是脑卒中的独立危险因素，现对OSAS与脑卒中的关系做一综述。

　　1  正常睡眠周期
      
　　正常睡眠可分为两个时期：眼快动（RAPID EYE MOVEMENT REM）睡眠和非睡眠快动（NON-RAPID EYE MOVEMENT）睡眠。REM睡眠是生理性活动状态。此期有梦，出现眼球快动，脑电图检查示低波幅快波，亦称快波睡眠（FWS）。NREM睡眠亦称“安静睡眠”，身体处于休息状态。睡眠由浅到深分为四期，脑电图检查示慢波，随睡眠程度的加深，波幅逐渐增高。此期亦称为慢波睡眠（SWS）。
     
　　在整夜睡眠中，NREM睡眠—由浅入深，分为四期，先进入1期为浅睡眠，2期为中度睡眠，3～4期为深度睡眠，然后睡眠由深变浅，从NREM4期→3期→2期→REM睡眠，接着再进入第2个睡眠周期NREM2期，周而复始。由NREM睡眠阶段到下一个相同阶段，或由一个REM到下一个REM期称为1个睡眠周期。周期次数与年龄相关，一般老年人较少，小儿周期次数较多。在整夜睡眠中，NREM占75%～80%，REM占20%～25%。随着年龄的增长，总睡眠时间和REM睡眠与NREM睡眠4期比例逐渐下降。NREM4期比例在整个发育期至老年期也逐渐下降。

　　2  睡眠障碍
     
　　国际分类［2］包括11大类，共88种类型。以下仅阐述几种常见类型。

　　2.1  失眠:通常指入睡困难或维持睡眠障碍（易醒、早醒、和再入睡困难），导致睡眠时间减少或质量下降，不能满足个体生理需要，明显影响生活质量。失眠是常见的睡眠障碍，包括心理生理性失眠、睡眠卫生习惯不良、抑郁障碍相关性失眠、焦虑障碍相关性失眠、睡眠调节性障碍、主观性失眠、强制入睡型睡眠障碍和入睡相关性障碍。

　　2.2  其它类型的睡眠障碍: 

　　常见的有发作型睡病、不安腿综合症、睡行症、梦魇、REM睡眠行为障碍和OSAS等。
     
　　2005年发布了国际睡眠疾病分类第2版（ICSD-2），新的分类将睡眠疾病分为8类［3］；睡眠相关呼吸障碍；睡眠过度；睡眠节律紊乱；睡眠行为障碍；睡眠运动障碍；孤立的睡眠症状以及其他睡眠障碍。其中与脑血管病发病密切相关的睡眠障碍主要有失眠和睡眠相关呼吸障碍。（SLIIP-RELATED BREATHING DISORDER,SRBD）。

　　3  睡眠障碍于脑卒中的关系

　　3．1  SRBD与脑卒中的关系

　　3．1．1  SRBD可能是脑血管病的危险因素：SRBD分为中枢性睡眠呼吸暂停综合症，OSAS和混合型睡眠呼吸暂停综合症，脑血管病患者中OSAS的发生率很高。Labuz-Roszak等［4］报道，27例急性脑血管病患者［平均年龄（66±100岁，平均体质指数（body mass index,BMI）24.4±4.4］在发病1～10d内行多导睡眠图（polysomnogram,PSG）检查，结果发现，59%患者（15例）有SRBD，其中53.3%为OSAS，40%为混合性，而中枢性只占6.6%。
     
　　SRBD很可能是脑卒中的原因而不是结果，因为脑卒中患者的呼吸暂停本质上是阻塞性而非中枢性。与不伴SRBD的脑卒中患者相比，伴有SRBD的脑卒中患者在发病前白天过渡嗜睡的发生率较高［5］ 。
     
　　Grigg-Damberger［6］认为，对于缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacki.TIA）而言OSAS是一个独立的危险因素，因为PSG研究表明：①脑血管病患者的呼吸暂停以阻塞性而不是中枢性为典型表现；②呼吸暂停在卒中或TIA患者中常见而且严重；③OSAS的严重程度不受卒中的部位或严重程度的影响；④与那些经过治疗的OSAS患者相比，未经治疗的OSAS患者脑血管病的发病率和病死率更高。Selic等研究了41例连续入院发病96h内的卒中患者，评价其入院时的卒中严重程度和出院时卒中转归，并行多导睡眠图和入院后36h持续血压监测。结果表明，OSAS严重程度与24h 血压较高相关，但与卒中严重程度和卒中转归弱相关。
     
　　Yaggi［7］ 等观察了1022例脑血管病患者，其中697例（68%）存在OSAS。调整年龄，性别，种族 ，吸烟，饮酒，BMI有或无糖尿病，高脂血征，心房颤动和高血压等因素后，OSAS与卒中或死亡仍显著相关。OSAS显著增高卒中和死亡风险，而且独立于已知的其他危险因素。包括高血压。Arzt等对2664例受试者的前瞻性研究结果表明，SRBD发生于脑血管病之前，且可能促成了脑血管病的发生。近期的几项大型流行病学研究表明，SRBD与脑血管病密切相关，且独立于已知的卒中危险因素。

　　3.1.2  SRBD导致脑卒中发生的机制：SRBD时的血流动力学，代谢和血液改变减少脑灌注，增加血液凝固性是脑血管并发症的可能机制 ，而且SRBD还可引起高血压，后者可大大增高卒中风险。在所有心血管后果中，OSAS与高血压的关系明确［11］。
     
　　Ferini-Strambi［12］等认为，无论短期或长期因素都可能增高OSAS患者的卒中风险。短期因素包括在呼吸暂停发作时典型，重复发生的脑血流动力学改变，血液学变化和心血管功能障碍，他们都可能在觉醒状态仍持续，至于长期因素，一些颈动脉壁解剖学特征性改变亦得到。Baguet等报道，在83例新诊断的OSAS患者中，30%有颈动脉内膜中膜厚度和斑块形成，且二者在OSAS患者中的出现早于血管事件。与非OSAS组脑血管病患者相比，OSAS患者IMT明显增加与夜间缺氧程度有关，而且OSAS组斑块形成更显著，颅外血管狭窄［13］更多见。Brown［14］认为，OSAS促进脑血管病风险增高涉及众多机制，包括促进动脉粥样硬化形成，血粘度增高和动脉压增高。
     
　　SRBD可使脑学流量减少，改变脑血管自身调节，内皮功能受损，加速炎症反应［15］。Von Kanel 等［16］对32例OSAS患者进行了研究，所有患者吸入10%氧气和90%氮气的混合气体，适应血氧饱和度80%～85%的状态达5min,并对低氧状况前后血浆凝血酶抗凝血酶3复合物水平和D二聚体水平进行即时测量。结果表明，低氧引起TAT明显增加和D二聚体明显增加，且睡眠时平均夜间氧饱和度记录与D二聚体增高有关联性。说明OSAS患者夜间间断性低氧血症［16］导致了血液高凝状态，为OSAS人群中动脉血栓事件风险增高提供了合理解释。Lavie［17］认为，对炎症和免疫反应的影响是通过增加内皮细胞，粒细胞，血小板的激活介导的。这些活性细胞表达粘附分子和促炎细胞因子，可能导致内皮损伤和功能障碍，从而导致心脑血管病发生。这些效应可能在OSAS患者中被放大，以适应间歇性缺氧。
     
　　Minoguchi［18］等对36例OSAS患者和16例肥胖对照者进行研究发现，OSAS患者IMT增加，血清C反应蛋白，白细胞介素水平均明显高于肥胖对照者。IMT与血清CRP,OSAS相关的缺氧耐受和OSAS严重程度显著相关。这些结果提示，OSAS相关的缺氧和组织炎症反应可能促进了动脉粥样硬化的进展，

　　3.2  失眠与脑卒中的关系： 

　　约20%～40%脑血管病患者有睡眠 – 觉醒障碍（sleep-wake disturbances , SWD），主要表现为失眠、白天过度嗜睡或疲劳。抑郁、焦虑、SRBD、卒中并发症和药物治疗可加重SWD，而且在治疗是应该首先考虑到。脑血管病患者损害常在丘脑或脑干，也可能是持续性SWD的一个原因。在这些患者中，可尝试使用安眠药、多巴胺能药物和神经兴奋药［19］。
     
　　脑卒中患者可出现睡眠结构紊乱、交感神经活跃、睡眠昼夜节律消失、合并或加重睡眠呼吸紊乱。Elwood等对1986名年龄55～69岁的英国南威尔士男性进行了研究。所有受试者均完成了睡眠问卷调查，询问了扰乱睡眠的症状，如失眠、打鼾、不安腿、OSAS和白天嗜睡等。结果表明，1/3以上的男性至少有一个症状提示睡眠紊乱，1/3的男性有白天嗜睡，其中107名男性患者在以后的10年里发生缺血性卒中，表明睡眠经常被扰乱的男性缺血性卒中的风险增高。
     
　　原发性失眠患者全脑血流量减少。觉醒时，丘脑和额顶叶皮质处于低代谢，这些结构在睡眠剥夺后功能下降，一般见于入睡困难的失眠患者［21］。这种脑低灌注易引起脑卒中

　　4  睡眠障碍对脑功能的影响及神经影响学表现

　　4.1  原发性失眠：  
 
　　剥夺睡眠24h以上，健康个体的警觉性和认知能力下降，［48F］氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影检查发现，全脑代谢下降，特别是额叶，顶叶皮质和丘脑。将7例失眠患者和20名年龄，性别匹配的健康个体相比，失眠患者脑干上行网状激活系统在从觉醒到NREM睡眠期都比较活跃，研究还表明，很多老年人的失眠症状与脑血流减少，脑电活动减弱呈正相关。

　　4.2  不安腿综合征： 

　　单光子发射体层摄影，PET研究表明，不安腿综合症患者中枢神经系统内突触前后多巴胺能系统功能障碍，表现为神经末梢多巴胺贮存而非摄取和释放异常［23］。

　　4.3  发作性睡眠：   

　　发作性睡眠有明显的白日嗜睡，睡眠潜伏期缩短和REM提前等特征。对于REM分离现象，Overeem等［24］认为，其机制为丘脑，脑干和前脑基底节功能区调节异常。
     
　　越来越多的证据表明，OSAS为脑卒中的一个可干预的独立危险因素，但其它类型的睡眠障碍，如失眠，睡眠行为障碍，不安腿综合征等与脑卒中相关性的报道较少，二者是因果关系或者仅仅是并存关系目前尚无定论。另外，对睡眠障碍进行评价，且针对不同情况进行治疗，从而改善患者的睡眠障碍，是否对预防脑血管发生有一定作用目前仍缺乏大规模研究。

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