VAD方案联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤疗效观察

　作者：钟亚平,黄晶,张艳丽,刘农军　　作者单位：驻马店市中心医院血液科，河南 驻马店

　　【摘要】 目的 观察VAD方案联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤(MM)的效果和不良反应。方法 对20例MM患者应用VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)联合沙利度胺进行治疗，并观察疗效。结果 在20例MM病例中部分缓解15例(75.0%)，进步3例(15.0%)，无效2例(10.0%)，总有效率90.0%。主要不良反应有嗜睡、便秘、头晕和感染等。结论 VAD方案联合沙利度胺治疗MM有明显疗效，且副作用小。

　　【关键词】 VAD方案;沙利度胺;多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是恶性浆细胞病中常见的一种类型，约占全部恶性肿瘤的1%，约占造血系统恶性肿瘤的10%[12]。VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)方案是治疗MM的常用方案，国内外报道采用VAD方案治疗MM取得了较好疗效[1，3]，但部分患者存在原发耐药或缓解后复发。沙利度胺是一种血管生成抑制剂，也是一种免疫调节剂，近年来发现它对MM等多种肿瘤具有抗瘤活性，并且对难治者、复发者也有效[4]。驻马店市中心医院2003年1月至2007年12月采用VAD方案联合沙利度胺治疗MM患者20例，效果满意，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 20例均为驻马店市中心医院住院患者，均经骨髓细胞形态学、X线摄片、免疫球蛋白检测确诊，符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》中MM的诊断标准[5]，其中男12例，女8例，年龄48～75岁，中位年龄57岁。病情分期[5]：Ⅰ期2例(10%)，Ⅱ期11例(55%)，Ⅲ期7例(35%)。免疫学分型[5]：IgG型12例(60%)，IgA型3例(15%)，IgM型2例(10%)，轻链型3例(15%)。

　　1.2 治疗方法 VAD方案[3]：选用长春新碱(vincristine，VCR)0.4 mg•d-1，持续静脉滴注8 h，第1天至第4天;阿霉素(adriamycin，ADM)10 mg•d-1持续静脉滴注12 h，第1天至第4天;地塞米松(dexamethasone，DEX)20 mg•d-1口服，第1天至第4天，第9天至第12天，第17天至第20天，每28 d为1个疗程。若外周血粒细胞数<3.0×109•L-1或有感染则推迟。每个患者治疗开始即每晚口服沙利度胺200 mg。对严重贫血、感染、高凝状态者分别予以输血、抗生素、抗凝治疗。

　　1.3 疗效评定标准 疗效判定标准分部分缓解、进步和无效[5]。直接指标：血清或尿中M蛋白比治疗前减少>50%;间接指标：(1)骨髓中浆细胞减少>80%或降至<5%;(2)血红蛋白上升30 g•L-1或红细胞压积上升0.05(不输血情况下)持续1个月以上;(3)高血钙(>2.88 mmol•L-1)降至正常;(4)血尿素氮降至正常;(5)日常生活自理状况改善2级以上。部分缓解：符合直接指标并且符合2项以上间接指标。进步：直接指标达到要求或至少有2项间接指标达到要求。无效：异常值均未达到进步要求，或只有1项间接指标达到要求。

　　2 结果

　　2.1 疗效 20例中，部分缓解15例(75.0%)，3例(15.0%)进步，2例(10.0%)无效，总有效率90%。9例以骨痛症状首诊者，骨骼疼痛均有缓解;2例肾功能不全者治疗后肾功能均得明显改善，1例经2疗程后肾功能恢复正常;1例胸腔积液合并胸壁软组织肿块者，经连续2疗程后胸腔积液及胸部肿块均消失。

　　2.2 不良反应 20例患者均有不同程度的骨髓抑制，粒细胞减少。3例原有高血压病需调整降压药，2例分别于第2、3疗程出现糖耐量异常。便秘7例，头昏、嗜睡6例。颜面浮肿、皮肤干燥瘙痒和周围神经病变8例。2例消化道出血，1例窦性心动过缓(每分钟45次)沙利度胺减量后缓解，1例有糖尿病史者发生院内感染，血培养为鲁氏不动杆菌，上述反应给予相应治疗措施后均能缓解。

　　3 讨论

　　近年来MM治疗取得了较大的进展，VAD方案作为MM治疗的一线方案在临床上已广泛应用。但部分患者存在原发耐药或缓解后复发。Cavo等[6]报道应用VAD方案治疗100例MM初治患者，部分缓解52%。为了提高疗效，临床医生积极探索联合治疗方案。研究发现，MM有骨髓血管增生现象，表现在骨髓微血管密度增加，血清血管内皮生长因子水平增高，并与疾病的发生和预后有关，抗新生血管治疗已成为恶性血液病的新的治疗策略[7]。沙利度胺具有调节免疫，抑制新生血管生成及对骨髓瘤细胞直接的杀伤作用[8]，用沙利度胺来治疗MM是血液病治疗上的一个突破。Singhal等[4]首先报道沙利度胺单药治疗MM患者84例，经2个月的治疗，总有效率为36%。黄金文等[9]应用沙利度胺联合MP方案治疗12例MM患者，总有效率为75%。

　　本组资料显示，采用沙利度胺联合VAD方案治疗MM，部分缓解75%(15/20)，明显高于Cavo等[7]报道单用VAD方案和Singhal等[4]报道单用沙利度胺治疗MM的缓解率。由于治疗骨髓瘤的机制不同，体外实验中发现地塞米松可将沙利度胺的抗细胞增殖效应提高35%，表明沙利度胺和地塞米松联合应用具有协同作用[10]，其主要机制包括：(1)抗血管生成作用：血管新生与肿瘤的生长、扩增和转移直接相关，沙利度胺可抑制血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子介导的血管新生;(2)调节细胞因子表达，抑制肿瘤坏死因子α的生成，减少白细胞介素6的产生，从而抑制肿瘤生长[11];(3)调节免疫活性细胞，沙利度胺可通过调节自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞的数量和功能来杀伤骨髓瘤细胞[12];(4)抑制整合素的表达，整合素是由白细胞合成分泌的一种跨膜蛋白，细胞的恶变及肿瘤细胞的转移与整合素的作用和表达密切相关;(5)引起细胞凋亡，可能通过抑制白细胞介素6促使MM细胞凋亡[13]。

　　沙利度胺的主要不良反应是嗜睡、孤独感、便秘和周围神经炎，无骨髓毒性作用。本组不良反应主要有便秘、头昏、嗜睡、颜面浮肿、皮肤干燥瘙痒和周围神经病变等，给予相应对症治疗均缓解，基本不影响治疗，结果显示，VAD方案联合沙利度胺具有很好的治疗MM作用，值得临床进一步研究和推广。

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