老年糖尿病患者胰岛β细胞功能及其与胰淀素和褪黑素的关系

　　作者：林爱清,李明龙,陈海燕,马立川,刘广业　　作者单位：山东大学附属省立医院， 山东 济南 250021

　　老年糖尿病(DM)与成年DM比较具有起病隐匿、症状不典型、进展缓慢等特点，其发病原因尚不明了，胰岛β细胞功能下降是其发病的主要机制之一。胰淀素和褪黑素是分别由胰腺和松果腺分泌的老年相关激素，近年国外有些研究表明胰淀素、褪黑素与老年DM的发生有一定的关系〔1，2〕。本研究通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，分析老年DM患者的胰岛β细胞功能特点;并检测老年DM患者血清胰淀素、褪黑素的浓度，进一步探讨两种老年相关激素与胰岛β细胞功能的关系。
　　1 对象与方法
　　1.1 对象

　　病例组60例，为2007年10月至2009年8月期间在我院内分泌科住院及门诊新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者，年龄25～94岁，均未接受胰岛素治疗，符合下列标准：(1)行OGTT后均符合1999年WHO T2DM的诊断标准;(2)空腹胰岛素(Fins)≥5 μIU/ml;(3)空腹血糖(FPG)≤10 mmol/L。(4)谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞自身抗体均阴性。按发病年龄分为两组，老年DM组(≥60岁)27例，男14例，女13例，平均年龄(74.59±8.79)岁，成年≥组(25～59岁)33例，男17例，女16例，平均年龄(45.76±8.54)岁。健康老年对照组30例，选择同期健康体检者，年龄、性别与老年糖尿病组相匹配，无吸烟史，排除糖尿病、糖耐量减低、冠心病、高血压、脑血管病及肿瘤等疾病。
　　1.2 方法

　　1.2.1 标本收集

　　所有受试者对本试验知情。老年健康体检者在禁食12～14 h后，在无应激情况下采空腹肘静脉血。60例DM人均做OGTT及胰岛素释放试验，清晨空腹取静脉血后一次性口服75 g葡萄糖，并分别于0.5、1、2、3 h后取静脉血做血糖及胰岛素测定。所有收集的血液分离出血清，于-70 ℃冰箱中保存待用。
　　1.2.2 检测指标
　　采用OLYMPUS AU540全自动生化分析仪测定血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和血清葡萄糖(GLU)。胰岛素(INS)测定采用电化学发光免疫法，试剂由罗氏公司提供，仪器：电化学发光免疫法测定仪2010Elecsys。胰淀素、褪黑素测定采用ELISA，应用美国R&D公司试剂盒(板内板间变异系数均小于10%)，按说明书操作。腰围、臀围、身高、体重由专人测定。
　　1.2.3 计算指标

　　体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。腰臀比(WHR)=腰围(cm)/臀围(cm)。按HOMA模型计算胰岛素抵抗指数〔HOMAIR=(Fins×FPG)/22.5〕及胰岛β细胞功能指数〔HOMAβ=20×Fins/(FPG-3.5)〕。
　　1.3 统计学分析
　　所有数据统计采用SPSS13.0软件进行，连续性计量资料以x±s表示,非正态分布的资料以对数转换成正态分布后输入。两组间比较采用独立t检验 ，计数资料比较采用χ2检验。相关分析采用直线相关分析。
　　2 结 果
　　2.1 各DM组OGTT各点血糖、胰岛素值的比较

　　老年DM组OGTT 2 h血糖及胰岛素值均高于成年DM组(均P<0.05)，而OGTT其他时间点血糖及胰岛素值未见明显差异，见表1。表1 老年糖尿病组与成年糖尿病组OGTT各点血糖值、胰岛素值的比较(略)

　　2.2 各组研究对象的临床指标比较
　　老年DM组与成年DM组比较，HOMAβ、TG均明显降低(P<0.01及P<0.05)，HOMAIR、WHR明显升高(P均<0.05);而血糖、TC、BMI的差异无显著性;与对照组相比，胰淀素水平明显的，而褪黑素水平降低(P<0.01)，见表2。表2 各组一般情况及临床指标的比较(略)

　　2.3 老年糖尿病组HOMAβ与其他指标的相关性
　　在老年DM组内，HOMAβ与褪黑素呈明显正相关(r=0.403,P=0.016)，与胰淀素(r=-0.461,P=0.003)、HOMAIR(r=-0.238,P=0.009)呈明显负相关，与FPG、INS、TG、WHR则无明显相关性，见表3。表3 老年糖尿病组胰岛β细胞功能与其他指标的相关性(略)

　　3 讨 论
　　胰淀素，又称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，在胰岛β细胞和胰岛素一起表达、合成、分泌，被认为是胰岛素的孪生兄弟，各种影响胰岛素分泌的因素同时也影响胰淀素的分泌。本研究结果显示，老年DM组血清胰淀素水平明显高于老年健康组，与国外〔3〕的研究结果相一致。相关分析还显示HOMAβ与胰淀素、HOMAIR呈明显负相关，说明增高的胰淀素可能是老年糖尿病患者胰岛素分泌缺陷的一个重要原因。胰淀素之所以能够导致胰岛功能受损，一方面可能由于胰淀素能抑制胰岛素的释放，提高血浆游离脂肪酸的水平，抑制肌肉组织对葡萄糖的摄取，抑制肝细胞对葡萄糖的利用和促进葡萄糖的产生而诱导胰岛素抵抗的发生。另一方面，胰淀素可自我聚集、变性、沉积在胰岛β细胞内，通过直接的氧化作用，在细胞膜形成特异性钙离子通道，增加P53和P21的表达等机制引起胰岛β细胞的损伤和凋亡，导致胰岛β细胞数目的减少〔4〕，使胰岛素分泌终减少。
　　通过抑制胰淀素的代谢异常、阻止胰淀素的聚集或拮抗其作用,均具有抗老年糖尿病的潜力。以胰淀素为作用靶点的药物将可能成为治疗老年糖尿病的全新手段。
　　褪黑素，N乙酰5甲氧基色胺，是色氨酸的衍生物。近年研究表明其是迄今已知的强的自由基清除剂，能对抗氧化应激，对DM及其并发症有一定的治疗作用〔5，6〕。Ha等〔7〕通过实验证明褪黑素在分子水平上对血糖有稳定作用，并进一步推断老化使内源性褪黑素水平下降，可能与老年DM的发生发展有关。本文亦发现，老年DM组血清褪黑素水平明显低于健康对照组，进一步说明了衰老导致的褪黑素水平下降可能为老年DM发生的原因之一。经相关分析，本文还发现HOMAβ与褪黑素呈正相关。大量的动物及人体试验也证明褪黑素能够降低血糖，对胰岛β细胞具有保护作用〔8，9〕。
　　综上，胰淀素、褪黑素均与老年糖尿病胰岛β细胞功能有一定的相关性，但具体的分子机制目前尚不清楚，仍有待进一步深入研究。由于本研究样本量有限，还需进一步扩大样本量更深入了解胰淀素、褪黑素与老年DM胰岛β细胞功能的相互关系，从而寻求有效预防及治疗老年DM的新途径。