重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗老年类风湿关节炎2

【关键词】 重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白;类风湿关节炎

　　注射用重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白〔商品名：益赛普(Etanercept，ETA)〕是人Ⅱ型肿瘤坏死因子(TNF)受体p75的膜外区与IgG的Fc段构建的融合蛋白，可特异性地阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用〔1〕。本文对照观察ETA治疗活动性老年类风湿关节炎(RA)疗效,以探讨老年RA的佳治疗方案。
　　1资料与方法
　　1.1临床资料所有病例来自于2006年9月至2008年2月本院风湿免疫科住院患者，均符合1987年美国风湿病协会修订的RA诊断标准〔2〕。其中ETA治疗老年组20例，女11例，男9例，年龄60~79岁，平均(65±6)岁。非ETA治疗老年组26例，女16例，男10例，年龄61~76岁，平均(65±4)岁。ETA治疗非老年组32例，女24例，男8例，年龄18~58岁，平均(46±11)岁。
　　1.2方法ETA治疗老年组与ETA治疗非老年组每周2次应用ETA 25 mg皮下注射，连续治疗3个月，同时口服甲氨蝶呤10 mg/w或来氟米特20 mg/d;非ETA治疗老年组口服甲氨蝶呤10 mg/w或来氟米特20 mg/d。所有患者记录治疗前与治疗3个月后的休息痛、晨僵、关节肿胀数及关节肿胀指数、关节压痛数、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)分类及抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，并进行DAS28与ACR20、50、70评估。ACR20〔3〕为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%改善，包括休息痛、日常生活能力、医生评价、患者评价、血沉或C反应蛋白。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的提高。
　　1.3记录不良反应随时记录皮疹、发热、寒战、胃肠道反应及注射部位反应等，详细记录其发生时间、程度、频率、持续时间、采取措施。定期复查肝功、血、尿常规。
　　1.4统计学处理采用SPSS13.0软件包，数据以x±s表示，样本均数之间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。
　　2结果

　　2.1ETA治疗老年RA疗效与非ETA治疗老年组相比较，ETA治疗老年组和ETA治疗非老年组治疗后的IgM型RF、ESR、CRP水平及DAS28评分均明显低于非ETA治疗老年组;ETA治疗非老年组治疗后的IgM型RF水平明显低于ETA治疗老年组，见表1。在ACR20、50、70上，三组均有显著的改善，提示三种治疗均有效;但达到ACR50、70的患者，ETA治疗老年组(90%)和ETA治疗非老年组(93.7%)明显高于非ETA治疗老年组的65.4%(P<0.05)，ETA治疗老年组与ETA治疗非老年组相比无显著差异，提示ETA注射治疗RA疗效更佳，见表2。表1三组治疗前、后各项指标比较表2三组治疗疗效比较

　　2.2不良反应ETA治疗老年组出现胃肠道反应1例，血白细胞下降1例，肝功能异常1例;非ETA治疗老年组出现胃肠道反应2例，血白细胞下降2例，肝功能异常1例，皮疹1例;ETA治疗非老年组血白细胞下降2例，肝功能异常1例。三组患者出现的不良反应症状轻微，对症处理后恢复正常，均未停药。
　　3讨论

　　RA的发病随着年龄的增长而增多，发病高峰为30~60岁，约有1/3在60岁以后发病。老年RA的临床特点主要有男女发病比例约1∶1，多急性起病，大关节受累常见，RF检出率低，关节病变后果严重，预后较差〔4〕。目前临床广泛应用的改善病情抗风湿药(DMARD)如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羟氯喹等均可有效治疗RA，延缓疾病进展。但对于应用上述药物治疗老年RA患者存在以下问题：①所有的DMARD均起效缓慢，至少需要1～3个月，而急性发作是老年RA的突出表现，所以能够迅速有效缓解病情的药物是治疗老年RA的;②所有的DMARD的均较大，而老年RA患者年老体弱，体内存在多器官功能衰退，并常常合并有慢性疾病，因此DMARD的不良反应在老年RA患者中更易出现;③老　　年人的认知能力、记忆力下降，口服药物的依从性差是治疗过程中的障碍之一。TNF-α是RA发病过程中为关键的细胞因子，可刺激关节滑膜细胞增殖，诱导成纤维细胞产生骨与软骨破坏的细胞因子和金属蛋白酶以及炎症效应分子前列腺素。ETA是TNF-α受体融合蛋白，通过中和TNF-α的生物学效应，特异性地阻断RA 发病机制中的关键环节，可迅速地减轻关节炎症、有效缓解病情、抑制RA关节破坏〔1〕。本试验中ETA治疗组和ETA治疗非老年组治疗后的IgM型类风湿因子、红细胞沉降率、C反应蛋白水平及DAS28评分均明显低于非ETA治疗组;在ACR20、50、70上，三组均有显著的改善，提示三种治疗均有效;但达到ACR50、70的患者，ETA治疗组(90%)和ETA治疗非老年组(93.7%)明显高于非ETA治疗组的65.4%，ETA治疗组与ETA治疗非老年组相比无显著差异，提示ETA注射治疗RA疗效更佳与传统应用的DMARD相比，不良反应发生率略低，但差异无显著性。本研究表明,ETA对活动性老年RA患者疗效肯定，起效快，利于迅速控制症状，改善患者预后。ETA注射治疗的不良反应低，患者的耐受性、依从性较好，可以作为老年RA治疗的药物与传统的DMARD联合治疗。
　　【参考文献】
　　1Toussirot E，Wendling D.The use of TNF-alpha blocking agents in rheumatoid arthritis：an update〔J〕.Exp Opin Pharmacother，2007;8:2089-107.

　　2Arnett FC，Edworth SM，Bloch DA,et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis〔J〕. Arthritis Rheum，1988;31：315-24.

　　3Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American college of rheumatology preliminary definition of important in rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1995;6：727-35.

　　4蒋明，David YU，林孝义，等.中华风湿病学〔M〕.北京：华夏出版社，2004：1458-60