肿瘤坏死因子在肿瘤研究中的进展

作者：丁凯宏　　作者单位：广西百色市人民医院检验科

　　【关键词】 肿瘤坏死因子;肿瘤;关系

　　肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor-α，TNF-α) 是一种多功能细胞因子，可以直接杀伤或抑制肿瘤细胞，在促进肿瘤发生、发展的过程中起到重要作用。1975 年，Carswell 报道经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起荷瘤动物的肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株具有细胞毒性作用,但对正常细胞无杀伤作用，因此将其命名为肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor-α，TNF-α)[1]。TNF-α是单核细胞和巨噬细胞产生的一种多功能细胞因子，在促进炎性反应和细胞增殖及诱导细胞凋亡方面有重要作用[2]。它是多功能的多肽，可以直接杀伤或抑制肿瘤细胞，在促进肿瘤发生、发展的过程中起到重要作用。
　　1 TNF-α的来源及生物学特性
　　人类TNF-α基因大小为2.76 kb，是一种由157个氨基酸组成、相对分子质量为17 000 的可溶性多肽，以二聚体、三聚体或五聚体的形式存在于溶液中，成熟型TNF-α的活性形式为三聚体。TNF-α来源极广泛，体内的多种细胞，如单核/巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞、角质细胞、星形细胞和成骨细胞。目前认为心、肝、肺、肾是TNF-α 的生物合成场所[3]。在正常情况下，TNF-α仅在心肌间质的巨噬细胞中产生。感染和内毒素血症是心脏产生TNF-α的重要刺激因素。Kapadia 等证明在内毒素的刺激下心肌细胞和巨噬细胞几乎产生同样多的TNF-α[3]。TNF-α在体内具有免疫调节、促进肌肉分解、促进成纤维细胞增殖、抑制红细胞系前体和红系、粒系肿瘤细胞的生长等多种生物学功能。它在炎性反应紊乱如风湿性关节炎、炎性肠病，以及恶性肿瘤中有重要作用[4]。
　　2 TNF-α的受体及表达

　　TNF-α有两种受体：存在于大部分细胞表面的肿瘤坏死因子受体 ( tumor necrosis factor receptor，TNFRI )，以及主要存在于造血细胞的肿瘤坏死因子受体( tumo r necro sisfactor receptor， TNFRII ) 。存在于多种正常及肿瘤细胞表面。两类T NFR 均为糖蛋白氨基酸顺序分析显示两类受体胞外区域的氨基酸顺序高度相似，但胞内区域则完全不同。TNF 受体活化导致多种信号转导通路的激活[5]。TNFRI 被可溶性配体活化，TNFRII则主要被膜整合型活化。TNFRI引起的作用非常广泛，它包括杀细胞活性、抗病毒活性、诱导白介素的表达、促进成纤维细胞增殖以及细胞程序化死亡、激活多种生物活性物质的信号传递;TNFRII主要传递胸腺细胞和NK 等淋巴细胞的增殖信号，通过促进TNF-α 结合TNFRI 而增加TNFRI 诱导的作用，同时也增加ICAM-1的表达。
　　3 TNF-α与肿瘤
　　TNF-α是迄今发现的抗肿瘤活性强的细胞因子。它对体外多种肿瘤细胞株有明显的细胞毒性。TNF-α可以促进肿瘤组织微血管损伤和抑制肿瘤血管形成，从而引起肿瘤组织出血、坏死[6]，并通过多种机制促进肿瘤侵袭和转移。
　　3.1 TNF-α与乳腺癌：有研究表明，在体内，肿瘤细胞中内源性TNF-α通过诱导恶性乳腺上皮细胞等肿瘤细胞增殖，并促进血管再生、肿瘤细胞侵袭和转移等引起肿瘤发生发展[7]。Ben-Baruch 等研究发现TNF-α 促进了趋化因子CCL2和CCL5的表达[8]。CCL2和CCL5通过增加血管生成和促进肿瘤血管供应而促进乳腺肿瘤细胞的侵袭和转移。李菊梅等检测 62例乳腺癌( 乳腺癌组) 、52例乳腺良性肿瘤患者(乳腺良性病组)和 50例健康志愿者( 对照组)的TNF-α水平，结果显示，乳腺癌组外周血清TNF-α水平明显高于乳腺良性病组和对照组，且乳腺癌组各临床分期间外周血清的TNF-α水平差异有统计学意义(P<0.05) [9]。结果证实， 血清TNF-α水平可能与乳腺癌的发生发展有一定的关系，检测其表达水平的变化对乳腺肿瘤的早期诊断和判断患者病情变化及预后有一定的参考价值。庄晓明等认为外周血TNF-α表达水平与乳腺癌的临床分期联系紧密，各分期间差异有显着性，即Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期( P<0.001)[10]。造成患者血清中TNF-α水平升高的机理可能是由于患者血中含量过高的TNF-α导致机体的细胞因子调节紊乱有关。
　　3.2 TNF-α与肝癌：文献报道原发性肝癌(PHC)患者AFP未升高之前或CT 和超声检查未能发现肝占时， TNF-α 已显着升高[11]。 张晟晃等分析了63例肝癌患者手术前、后以及45例正常人血清TNF值，术后根据癌肿体积大小以及血管浸润情况进行分组，逐组按其手术前、后血清IL- 2和TNF表达情况进行相关性分析及对比，结果表明，肝癌患者血清TNF 水平显着高于正常人组(P<0.01)，且经手术治疗以后，其血清TNF水平有所下降，但与正常人相比较，TNF水平仍较正常人明显升高 (P<0.05)，结果同时显示，TNF检测值表达的动态变化与癌肿瘤体体积大小以及是否存在血管浸润的发生、发展呈正相关性改变[12]。黄承乐等研究发现PHC患者血清TNF-α水平及阳性率均明显高于正常对照组及良性肝病组(P﹤0.05); PHC 治疗后恶化或复发患者血清TNF-α水平比病情稳定组明显升高[13](P﹤0.01)。
　　3.3 TNF-α与肺癌：正常状态下，人体内TNF-α主要由活化的巨噬细胞分泌，有介导凋亡和促进炎性反应等多种功能，与肺癌等肺部的多种疾病有关[14]。 Colakogulla ri等[15]应用序列特异性引物PCR( SSP PCR )技术发现在肺癌患者中TNF-α显着增多。孙云晖等采用免疫组化的方法分别检测23例非癌组织和70 例肺癌组织中对TNF-α的表达，结果显示，TNF-α在肺癌组织的表达明显高于正常和肺良性病变组织，随分化程度的降低呈下降趋势且差异有显着性 [16];在术后T NM 分期比较中，随肺癌病程的进展表达呈下降趋势，差异有显着性，此外还显示TNF-α的表达与淋巴结转移无关，不管淋巴结是否有转移，TNF-α的表达差异无统计学意义(P>0.05)，提示TNF-α在肺癌的发病和进展中起重要的调节作用，不仅将为肺癌的早期诊断提供可靠的理论基础，更为肺癌的治疗、药物的研制和筛查提供新平台。
　　3.4 TNF-α与胃癌：Maehado 等对306 例健康对照、221例慢性胃炎( 其中慢性萎缩性胃炎85 例) 及287 例胃癌患者TNF- α- 308 位点基因多态性的研究表明，TNF-α-308*A和胃癌密切相关，，带有A等位基因的个体患胃癌的危险性明显增高(OR值1.9，95% CI 1.3～2.7)。Forones等[17]用ELISA法检测了23例胃癌患者血清TNF,发现在胃癌Ⅲ、Ⅳ期中血清TNF水平升高,而I、II期患者与正常对照组则差异无统计学意义,且TNF与差的预后相关;郭卫红等证实胃癌患者术前及术后复发者血清TNF-α高于健康人及胃癌术后患者 (P<0.05)，不同分期胃癌患者中，血清TNF-α的浓度均高于健康人，术后患者TNF-α浓度下降接近正常水平[18]。
　　3.5 TNF-α与妇科肿瘤：金莉等研究表明，宫颈癌患者血浆中TNF-α的水平明显增高[19]。手术后7天，宫颈癌患者血浆中TNF-α的水平较手术前明显下降，但仍较明显高于正常健康对照组(P<0.05或P<0.01)。有淋巴结转移的宫颈癌患者血浆中TNF-α的水平明显高于无淋巴结转移者，不论有无淋巴结转移，血浆中TNF-α的水平均高于健康对照组(P<0.05或P<0.01)。说明血浆中TNF-α的水平与肿瘤的恶性程度及是否存在淋巴结具有明显的相关性，可以用于病情的评估及临床的治疗参考。赵文娟等研究结果表明,卵巢癌患者在手术前,血清TNF-α水平非常显着地高于正常人组(P<0.01),经3个月治疗后则与正常人组比较无显着性差异(P>0.05),因此认为卵巢癌患者血清TNF-α的含量与该病的发生和发展密切相关[20]。
　　【参考文献】
　　[1] 许 梅,杨朝群.TNF-α、sIL- 2R 与肿瘤的研究进展[J].农垦医学，2008,30(5):417.

　　[2] Ghavami S，E shraghi M，Kadkhoda K，et al.Role of BN IP3 in TNF-induced cell death TNF up regulates BN IP3 ex[x]pression[J].Biochim Biophys Acta，2009，1793(3)：546.

　　[3] Kapadia S，Lee J，Torre Amione G，et al.Tumor necrosis factor alphagene and protein ex[x]pression in adult feline myocardium after endotoxin administration [J].J Clin Invest，1995，96(2):1042.

　　[4] 崔力方,郭晓静,付 丽.TNF-α与肿瘤发生发展关系的研究进展[J].中华乳腺病杂志：电子版，2007，1(6)：236.

　　[5] Hehlgans T，Pfeffer K.The intriguing biology of the tumor necrosis factor / tumor necrosis factor receptor superfamily：pla[x]yers，rules and the games[J].Immunology，2005，115(1)：120.

　　[6] Ohtani T，Nakamura T，Toda K，et al.Cyclophosphamide enhances TNF alpha- induced apoptotic cell death in murine vascular endothelial cell[J].FEBS Lett，2006，580(6)：1597.

　　[7] Warren MA，Shoemaker SF，Shealy DJ，et al.Tumor necrosis factor deficiency inhibits mammary tumor genesis and a tumor necrosis factor neutralizing antibody decreases mammary tumor growth in neu/erbB2 transgenic mice[J].Mol Cancer Ther，2009，8(9)：2655.

　　[8] Ben Baruch A.Host microenvironment in breast cancer development：inflammatory cells，cytokines and chemokines in breast cancer progression：reciprocal tumor-microenvironment interactions[J].Breast Cancer Res，2003，5(1)：31.

　　[9] 李菊梅，韩建军，郭梅艳.VEGF和TNF-α在乳腺癌中的表达及临床意义[J].河北医药,2009,31(18):2377.

　　[10] 庄晓明.乳腺癌患者外周血中白介素- 2 受体、白介素- 6 和肿瘤坏死因子- α的检测及临床意义[J].实用医学杂志,2008,24(2):192.

　　[11] Nakazaki H.Preoperative and postoperative cytokines in patients with cancer[J].Cancer,1992,70 (3)：709.

　　[12] 张晟晃,陈念平,谭小宇.肝癌患者手术前后血清IL- 2和TNF的变化及其与癌肿体积大小和血管浸润的关系[J].海南医学,2010,21(4):8.

　　[13] 黄承乐，班副植,丁凯宏.原发性肝癌患者肿瘤坏死因子水平变化的临床意义[J].现代预防医学,2011,38(13):2666.

　　[14] 汪长平,马志明.TNF-α基因多态性与肺癌易感性相关性的研究[J].临床肺科杂志,2009,14(8):1000.

　　[15] Colakogullari M，Ulukaya E，Yilmaztepe Oral A，et al.The involvement of IL-10，IL-6，IFN-gamm a，TNF-alpha and TGF-beta gene polymorphisms among Turkish lung cancer patients[J].Cell Biochem Funct，2008，26(3)：283.

　　[16] 孙云晖,代立娟.肺癌中PPAR-γ和TNF-α的表达及临床意义[J].黑龙江医药科学,2008,31(1):12.

　　[17] Forones NM，Mandowsky SV，Lourenco LG.Serum levels of interleukin - z and tumour necrosis factor- alpha correlate to tumor progression in gastric cancer[J].Hepatogastroenterology，2001，48(40)：1199.

　　[18] 郭卫红,宋宏先,尚飞燕.胃癌患者血清肿瘤坏死因子-α及肿瘤坏死因子可溶性受体检测意义[J].山西医药杂志,2011.40(3):244.

　　[19] 金 莉.宫颈癌患者血浆中NO 和TNF-α的临床意义[J].浙江创伤外科,2011,16(3):291.

　　[20] 赵文娟.卵巢癌患者手术治疗前后血清TNF-α、SA和SIL 2R检测的临床意义[J].放射免疫学杂志,2009,22(6):588.