论述PM2.5与心血管疾病的关联

空气污染对健康的影响成为近年来国内外医学科研的主要议题。其中，细颗粒污染对心血管疾病的影响得到医学、环保以及社会工作者的共同关注。本篇文章将综合目前已获得的科研成果来阐述PM2.5与心血管疾病的发病率及死亡率的关系，其致病机理以及目前可行的防范措施。
1背景介绍

近年来，由于城市发展和现代化进程加快，空气污染对健康的影响成为医学科研的主要议题。空气污染物主要包括气态污染物和颗粒物(particulate matter，PM)，而后者的致病性主要根据颗粒大小、成分、来源、溶解度、产生活性氧的能力来决定。其中，对人类健康应影响较大的是空气动力学直径<10μm的颗粒，包括动力学直径2.5～10μm的粗颗粒;动力学直径<2.5μm的细颗粒;以及动力学直径<100 nm的极细颗粒。PM2.5因其颗粒细小可通过气流到达呼吸道末端并在扩散作用下沉积下来，再通过肺部气血交换进入人体其他器官造成损伤。同时，PM2.5还携带人为产生的有毒物质和天然产生的放射性物质，这些物质通过脉管系统直接引起血管和心肌产生前炎性反应和氧化应激反应，可加重心肌缺血、增加心血管疾病的发病率及死亡率。由于心血管疾病属于人类重大疾病，严重威胁人类的健康和生命，PM2.5对心血管系统的潜在危害得到了越来越多的医学关注。本篇文章将综合目前国内外科研成果来阐述PM2.5对心血管疾病的影响，包括PM2.5的短期与长期效应，PM2.5对各项心血管疾病指数的干预，以及目前可行的防范措施。
2　PM2.5对心血管系统影响的流行病学证据

近年来大量流行病学研究资料表明，PM2.5是非意外死亡的诱因之一，其中发表于1996年的“哈佛六城市研究”得到了广泛的认同。在这个项目中，PM2.5被证明与日死亡率，尤其是老年人的日死亡率上升呈正相关(RR=1.5%，95%CI：1.1%～1.9%)[1]。同时，世界卫生组织在2005年版《空气质量准则》中指出：当PM2.5年均浓度达到35μg/m3时，人的死亡风险比10μg/M3的情形约增加15%。以上研究结果均为PM2.5与非意外死亡的线性联系提供了可靠证据。
在空气污染导致的非意外死亡中，心血管疾病患者占有很大的份额。因此，PM2.5对心血管系统的影响不容忽视。一项在东京的调查表明：交通污染引起的PM2.5每增加10μg/m3，心肺疾病引起的死亡率增加11.6%，同时，缺血性疾病死亡率增加12.7%[2]。“哈佛六城市”与美国癌症协会(ACS)联合发表论文得出了与东京学者们相似的结论：PM2.5每增加10μg/m3，心血管疾病引起的死亡率将增加9%(95%CI：6%～12%)[3]。以上两项研究均控制了时间趋势和气候因素对PM2.5致病率的影响，从而增加了数据的可信度和一致性。综合分析发表于2008以前的科研结果表明，PM2.5可将心脏病死亡率，特别是冠性心脏病死亡率，提升12%～14%。而且PM2.5对心血管系统的影响与患者的性别，年龄，体重及吸烟与否密切相关。例如，研究人员Michael等[4]人对美国加州10 000名教师进行前瞻性的队列研究得出，PM2.5每上升10μg/m3，人群冠心病死亡率平均增加2.1%。对于同样的污染指数，对于绝经妇女，冠心病死亡率则增加18.5%。
与长期效应相比，PM2.5对心血管疾病的短期效应也极为明显。短期暴露于PM2.5会增加心血管入院危险度，包括缺血性心脏病、心律失常和心力衰竭;其中心力衰竭发病率高，PM2.5浓度每增高10μg/m3，当天的入院危险度增加1.28%(95%CI：0.78%～1.78%)[5]。此外，一项拟合1999年～2001年收集的美国北卡罗莱纳州7个城市的数据发现，PM2.5每上升10μg/m3，当天心血管死亡相对危险度增加2.5%，第2天增加4%，第3天增加11.4%[6]。可见，PM2.5对心血管系统的影响呈叠加趋势。
与西方国家相比，我国对于PM2.5危害性的研究起步于近10年。一项对上海交警的调查表明：长时间暴露在PM2.5下，可以显著提升周身免疫系统敏感性，进而增加冠心病的发病率[7]。此外，北京大学校园观测点发现的PM2.5日均浓度与在约4公里以外的北京大学第三医院心血管急诊病患者的数量呈正相关性。虽然PM10和PM2.5都是心血管病发病的危险因素，但PM2.5的影响显然更大。上述科研结果证实了PM2.5是现代心血管疾病高发的诱因之一。同时，与吸烟，酗酒，肥胖等其他心血管疾病的致病因素相比，PM2.5更具有不可控制性，需要全社会的努力来降低其危害。
3　PM2.5对心血管系统影响的实验证据

动物实验研究表明，长时间暴露于PM2.5可以降低心肌收缩功能，增加冠状动脉粥样性，同时促进心肌肥大以及导致心肌纤维病变。例如，我国一项对健康雄性大鼠进行气管灌注大气PM2.5的实验发现，PM2.5的剂量与暴露时间和心肌组织间隙连接蛋白的表达呈负相关，并且与心律失常的频率呈正相关[8]。此外，郑灿军等[9]人提出，大气PM2.5可抑制原代培养大鼠心肌细胞的搏动频率，存在着剂量-反应的线性关系，即心肌存活率随PM2.5浓度的上升而增高，并在PM2.5浓度为10μg/m3时达到峰值，此后，心肌存活率随着PM2.5浓度的增高反而降低。这个试验结果表明，当PM2.5的浓度超过机体所能接受的高阈值时，心肌细胞的缝隙连接通讯功能将会被抑制。
与长时间PM2.5暴露造成的心肌损伤相比，短时间暴露于PM2.5则被证明可以增加机体内的NAD(P)H氧化，并激发Rho/ROCK通路，从而导致血压上升，进而增加心血管系统病发率。例如：PM2.5可激发氧化应激反应以及肺系统感染，以致全身炎性反应，从而导致动脉粥样硬化的形成。此外，PM2.5污染可以加剧病毒感染导致的心肌炎性反应，其机理可能是通过促进Th17为媒介的病毒复制，增加Perforin敏感性以及打破MMP-2/TIMP-1平衡。而且，尽管PM2.5对正常和病理状态的大鼠的心血管系统均有损伤作用，但其对高血脂症大鼠心血管系统的影响明显高于正常大鼠。
4　PM2.5对心血管系统影响的机理

目前为止，PM2.5可以直接导致心血管损害的病理机制还不是十分明确。根据已有数据表明，PM2.5可引起血清中纤维蛋白原和凝血因子含量增加，提升血液粘稠度，进而导致血液的供氧量下降;同时，PM2.5干扰自主神经系统，导致心率加快及血压升高，增加心肌耗氧量，而其对血管内皮的物理性损伤引起血管收缩功能障碍，从而加重心肌缺氧。为了了解PM2.5与心肌缺血之间的关系，美国研究人员对同一社区年龄在56～58岁的非吸烟人群，进行了24 h心电图ST段动态监测，其结果表明，空气中的细颗粒对急性ST段缺血性压低程度有直接影响[10〗，而对于老年人、糖尿病患者、冠状动脉基础病变者，ST段压低>0.1 mV是促发心肌梗死的主要因素。因此，笔者推论PM2.5是引发心血管疾病中心肌缺血发病率逐年升高的主要原因[10]。更有研究表明，当PM2.5瞬间增加25μg/m3时，即使其浓度低于正常环境标准，也会暂时性增加高危人群中内透壁性心肌梗死发生的危险度[11]。
同时，颗粒物还可改变心脏自主神经功能，进而影响心率变异度(HRV)。人体在安静时，心率以及血压是由交感神经和副交感神经共同调节的。PM2.5可以直接作用于心肌离子通道、肺神经反射弧，激动交感神经兴奋，同时抑制副交感神经的心脏信号传导，导致心脏自主神经控制的失衡，进而降低HRV，而后者与老年人和心脏病患者的心血管疾病发病与死亡的风险增高紧密相连。例如，在排除季节、相对湿度、温度、星期、情绪和近发生过的心律失常的影响后，心脏复律除颤器检测到的心律失常的日期，时间和心腔内心电图改变被证明与细颗粒暴露时间长度紧密相关。此外，随着PM2.5浓度的短期增加(暴露时间小于72 h)，室性心律失常危险度也呈现上升趋势。与此同时，暴露于PM2.5还会导致缺血性心脏病的患者的QT间期显著延长，T波振幅显著减低并复杂多变，从而导致心律失常的发生率显著升高。以上证据充分说明了细颗粒物质是导致心源性猝死的关键因素。
PM2.5不仅可以暂时性干扰自主神经控制，长期暴露于细颗粒污染还会导致心脏自主神经功能性破坏，特别是对有基础代谢综合征的患者。例如，美国的一项针对5 465位中老年无心血管疾病既往史的人群进行的调查表明，HRV的下降与PM2.5的慢性暴露存在相关性，并且被观察人群中存在以下三个或更多条件，如腹型肥胖，高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白胆固醇，血压高，空腹血糖高的个体，HRV变化更为剧烈[12]。
同时，PM2.5还可以上调NAPDH氧化酶活性和激活Rho激酶信号传导通路;前者使内皮依赖性NO介导的血管舒张能力降低，而后者可加强血管紧张素Ⅱ的敏感性，进而诱发血压升高。同时，尽管PM2.5浓度被证明与收缩压及脉压存在正关性，但其对舒张压和平均动脉压的影响较弱。
5　PM2.5对心血管系统影响的可逆转性
空气污染导致心血管疾病现已得到人们的足够认识，当空气污染程度下降时，短期和长期的心血管疾病的死亡率均会相应降低。例如，2002年，Clancy等[13]对爱尔兰首都都柏林在禁止销售煤炭72个月后，空气污染程度下降与死亡率的相关性进行研究，结果表明当黑烟平均浓度降低35μg/m3时，其非创伤性死亡下降了5.7%，而由心血管系统疾病导致的死亡则下降了10.5%。同时，对原有“哈佛六城市研究”的后续观察发现，PM2.5每减少10μg/m3，整体死亡率就会相应地减少27%(95%CI：5%～43%)，再一次印证了PM2.5浓度的降低对非意外死亡率的影响[3]。一项在危地马拉的观察实验指出，由于生活条件较差，危地马拉人长期应用简陋的木柴炉灶，因而处于PM2.5高浓度状态。McCracken等[14]对炉灶进行改造并对其中年妇女人群进行调查后发现，随着PM2.5浓度下降，样本的收缩压和舒张压也有不同程度下降，其中以舒张压的降低更为显著。以上研究均说明细颗粒的影响在有限范围内可以回转的可能性。
6总结

本篇文章综合了国内外的科研数据，证明了PM2.5的浓度与心血管系统疾病的发病率及死亡率密切相关。其致病机理包括激活周身免疫系统反应(短期效应)和造成心肌细胞的机械性损伤(长期效应)。同时对近期研究结果的汇总发现，控制空气污染，净化大气，可以在有限范围内逆转PM2.5对心血管系统疾病患者的影响。这一结论可以为政府工作者及环境监测部门在制定空气净化标准时提供参考依据。
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