2型糖尿病患者大血管病变相关因素研究

　  作者：潘志兰,邢英杰,张国欣,赵天然,张慧儒　　作者单位：050011 河北省石家庄市医院内分泌血液科

　　【摘要】目的 检测2型糖尿病(T2DM)患者外源性血浆凝血因子Ⅶ(FⅦ)、内源性血浆凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血浆纤维蛋白原(Fib)、三酰甘油(TG)等指标的水平， 探讨其与糖尿病大血管病变(DMAP)的关系，为监测DMAP的发生和将来可能针对此环节实施的预防措施提供必要的理论依据。方法 T2DM患者以大血管病变程度进行临床分组：重度DMAP(sDMAP)组、轻度DMAP(mDMAP)组、无DMAP(NonDMAP)组，并设健康对照组，对4组FⅦ、FⅧ、Fib、TG水平及吸烟人数比例等指标进行比较。结果 T2DM患者FⅦ、FⅧ、Fib、TG水平及吸烟人数比例高于健康对照组(P<0.05或<0.01);mDMAP组和sDMAP组高于NonDMAP组(P<0.01或<0.05);sDMAP组高于mDMAP组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析表明FⅦ、FⅧ、Fib和TG、吸烟是DMAP的独立危险因素。结论 FⅦ、FⅧ、Fib、TG水平及吸烟人数比例是T2DM 及DMAP病变程度的独立危险因素。

　　【关键词】 糖尿病2型,糖尿病血管病变,危险因素

　　【Abstract】 ob[x]jective To detect the levels of plasma cruor factor Ⅶ(FⅦ),plasma cruor factor Ⅷ (FⅧ), fibrinogen (Fib),triglyceride (TG) in order to investigate the relationship between these parameters and macroangiopathy (DMAP) in patients with type 2 diabetes mellitus so as to provide medical evidence for monitoring the genesis of DMAP and taking necessary precautionary measures. Methods The patients with type 2 diabetes mellitus were divided into groups according to the severity of DMAP,severe DMAP group(sDMAP),mild DMAP group(mDMAP), NonDMAP group and control group(healthy subjects). The levels of FⅦ,FⅧ,Fib,TG were detected in the four groups and the proportion of smoking people was compared. Results The levels of FⅦ,FⅧ,Fib,TG and the proportion of smoking people in T2DM group were significantly higher than those of control group(P<0.05 or <0.01); which in mDMAP group and sDMAP group were significantly higher than those in NonDMAP group(P<0.05 or <0.01); which in sDMAP group were obviously higher

　　than those in mDMAP group(P<0.05 or <0.01). Multiple factor Logistic regression analysis showed that FⅦ,FⅧ,Fib, TG and smoking were the independent risk factors of DMAP. Conclusion The levels of FⅦ,FⅧ,Fib, TG and proportion of smoking people are the independent risk factors for DMAP.

　　【Key words】 type 2 diabetes mellitus; macroangiopathy due to diabetes mellitus; risk factors

　　糖尿病(diabetes，DM)是以高血糖为特征的全面代谢紊乱性疾病，而DM的血管并发症是致残和死亡的主要原因。糖尿病血管病变(diabeticvasculopathy，DVP)分为微血管病变(diabetic microangiopathy, DMIP)和大血管病变(diabetic macroangiopathy, DMAP)。DMAP的基本病理改变为动脉粥样硬化(AS)，几乎可以影响到所有重要的临床部位(如：冠状动脉、脑部动脉、颈动脉、外周动脉等)，增加了心肌梗死、中风、间歇性跛行和缺血性坏疽的危险性。发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的危险性比正常人群高25倍，发生脑血管事件的危险性可较正常人增加3～4倍，严重威胁DM患者的生活质量和生命安全。故防治血管病变，成为治疗DM的关键之一，而预防血液高凝状态(血栓形成前状态)是防治血管病变的重点。本试验通过近3年来我科诊疗的T2DM患者的临床资料，探讨影响T2DM患者DMAP发生发展相关因素，为防治T2DM的严重并发症提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 收集2005年10月至2008年5月我院内分泌血液科就诊的门诊及住院的T2DM患者101例的血浆标本,诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准，除外合并微血管病变、近期烟酒史、妊娠、避孕药、口服抗凝剂和类固醇激素、肿瘤、创伤、肝肾疾病。以颈动脉主干、股浅、股深动脉分叉近端10 mm内及胫前、胫后动脉、腓动脉、足背动脉为探测点，采用HP5500高分辨力彩色超声仪观察血管病变，观察血管腔内彩色血流充盈、血流频谱形态、流速测值和血管内壁光滑度。血管壁中膜厚度(intimamedial thickness, IMT)<1 mm，血管管腔血管管腔内血流通畅、充盈满意、频谱呈规则的三相波者为正常，而IMT>1 mm、血管管腔欠光滑、粥样斑块及管腔狭窄、闭塞、血流速度减缓及管腔内无血流信号均为病变[1]。有一处病变即为DMAP患者(试验组)，DMAP患者又分为重度DMAP组(血管内膜斑块致管腔狭窄>75%，sDMAP组)和轻度DMAP组(，除外斑块致管腔狭窄>75%的其余病变，mDMAP组);各处大血管均无病变的T2DM患者，即血管内膜光滑者为NonDMAP组。其中sDMAP组21例，mDMAP组35例，NonDMAP组45例;健康对照组为本院健康职工40例，入选者无心、脑、肾、肿瘤、创伤、内分泌疾病。

　　1.2 方法

　　1.2.1 血液学检测：门诊患者经10 h过夜空腹，到医院休息20 min后，抽取血液标本;住院患者清晨空腹抽取血液标本。

　　1.2.2 测量身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，并计算体重指数(BMI)，BMI=体重(kg)/身高(m)2。

　　1.2.3 血液学各指标的测定：FⅦ(%)、FⅧ(%)、Fib(g/L)、凝血酶原时间(PTs)、活化部分凝血活酶时间(APTTs)均采用磁珠法由美国STAGO公司STA系列分析仪自动完成检测;空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶法测定;糖化血红蛋白(HbAlc) 采用微柱层析法测定;空腹胰岛素(FINS )采用γ放射免疫计数器测定;总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC) 采用氧化酶联比色法由全自动血液生化分析仪测定。

　　1.3 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，非正态分布的计量资料用中位数表示，2组间比较用t检验，多组间比较用方差分析检验，计数资料采用χ2检验，对疾病的危险因素进行多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 试验组年龄、FBG、HbAlc、FINS、FⅦ、FⅧ、Fib、TG水平和吸烟人数比例高于健康对照组(P<0.05); DMAP组高于NonDMAP组(P<0.05);sDMAP组高于mDMAP组(P<0.05)。sDMAP组和mDMAP组TC、LDLC水平均高于健康对照组;HDLC水平低于健康对照组(P<0.05)，但NonDMAP组与健康对照组、sDMAP组与NonDMAP组、sDMAP组与mDMAP组间比较上述指标水平差异均无统计学意义(P>0.05)。PT、APTT水平在各组间差异无统计学意义(P>0.05)。4组性别比、BMI、SBP、DBP差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　2.2 DMAP发生及病变程度的相关危险因素分析 相关分析结果显示，吸烟、FⅦ、FⅧ、Fib和TG水平与DMAP发生、病变程度呈正相关(P<0.05)。以DMAP病变程度为应变量(健康对照组为0，NonDMAP组为1，mDMAP组为2，sDMAP组为3)，吸烟(以不吸烟为0，吸烟为1)、性别、年龄、BMI、DBP、SBP、FⅦ、FⅧ、Fib、TG、PT、APTT、TC、LDLC、HDLC、FBG、HbAlc、FINS为自变量，经多因素Logistic 回归分析，FⅦ、FⅧ、Fib和TG、吸烟是DMAP的独立危险因素。见表2。

　　表2 DMAP危险因素Logistic回归分析

　　项目回归系数P值95%可信区间年龄-1.4150.0570.589～1.394吸烟-4.4280.0330.011～0.967BMI-0.4830.6350.379～1.396DBP-0.0360.0941.393～2.793SBP-1.2110.1220.854～2.313FⅦ-4.7380.0180.009～0.854FⅧ-5.1940.0230.021～0.818Fib-2.7280.0360.189～0.926TG-1.8150.0470.013～0.897PT4.8760.7480.472～47.436APTT6.7410.9140.493～51.728TC2.3780.2690.015～45.267LDLC-2.9830.2970.014～15.246HDLC4.9740.3140.028～32.447FBG-0.1720.7830.462～2.265HbAlc-0.0910.8930.224～4.873FINS0.5180.1690.784～4.112

　　表1 4组各指标比较

　　组别性别(例，男/女)年龄(岁,±s)吸烟(例，有/无)BMI(kg/m2,±s)DBP(mm Hg,±s)SBP(mm Hg,±s)健康对照组(n=40)20/2049±1011/2925±5121±2080±9NonDMAP组(n=45)24/2156±14*18/27*25±4125±1980±9mDMAP组(n=35)18/1758±10*19/16*△25±3126±2281±9sDMAP组(n=21)11/1060±18*15/6#△25±5133±1882±8

　　组别FⅦ(%,±s)FⅧ(%,±s)Fib(g/L,±s)TG(mmol/L,±s)PT(s,±s)APTT(s,±s)健康对照组(n=40)76±18100±333.2±1.01.0±0.612.0±1.734.1±6.2NonDMAP组(n=45)123±38#168±47#4.2±1.4*2.7±1.5*12.7±2.135.2±7.3mDMAP组(n=35)170±60#☆215±79#☆4.6±2.2*△3.3±2.8*△13.1±2.037.8±7.1sDMAP组(n=21)244±43#☆▲294±73#☆★5.4±2.3*△▲5.0±3.0*△▲14.0±2.039.7±6.9

　　组别TC(mmol/L,±s)LDLC(mmol/L,±s)HDLC(mmol/L,±s)FBG(mmol/L,±s)HbAlc (%,±s)FINS (mU/L,±s)健康对照组(n=40)4.5±0.92.6±0.91.5±0.54.8±0.74.9±0.510±6NonDMAP组(n=45)5.4±1.32.7±1.01.4±0.510.1±3.0#9.8±2.1#15±9#mDMAP组(n=35)5.6±1.6*3.4±1.4*1.4±0.5*11.9±3.1*11.3±2.3*14±9*sDMAP组(n=21)6.5±1.6*3.3±1.5*1.4±0.4*13.8±3.5*10.5±2.6*16±11*

　　注：1 mm Hg=0.133 kPa;与健康对照组比较,*P<0.05,#P<0.01;与NonDMAP组比较,△P<0.05,☆P<0.01;与mDMAP组比较,▲P<0.05，★P<0.013

　　讨论

　　DVP是T2DM的主要并发症，并严重威胁着T2DM患者的生命，是T2DM患者致死、致残的主要威胁。据西方国家统计约80%的DM患者直接死于血管并发症[2]。大血管病变的基本病理改变为AS。DMIP基本病理改变为血管基底膜增厚所致的微循环障碍、组织缺氧和损害。

　　既往研究显示DMAP发生主要与内皮功能障碍、胰岛素抵抗、血管内皮损伤与炎性反应、血小板活化与血液流变学的改变有关，但凝血因子在DMAP中的临床意义研究尚少。研究表明，内源性和外源性凝血途径可以相互活化，内源性凝血途径中的FⅧa、FⅨa、外源性凝血途径中的FⅦ是主要激活物。DMAP时VEC损伤及功能障碍，致FⅦ、FⅧ、Fib等凝血因子生成增加，血小板活化加重血液流变学的异常，形成恶性循环，加速了血管病变的发生发展。

　　FⅦ作为外源性凝血途径中t1/2短的凝血因子，低水平的FⅦa是激发外源性凝血途径的始动因子，导致DMAP病变加重，甚至血栓形成。多项研究显示Fib和FⅦ的增加是动脉粥样硬化血栓形成的独立危险因素[3]。而FⅧ是所有凝血因子中含量低的，且很不稳定，它的活性通过FⅧ促凝成分(FⅧ：C)来实现，FⅧ要经过凝血酶或FⅩa酶解转化为活性形式的FⅧa，FⅧa作为FⅨa的辅因子，在Ca2+和磷脂存在的情况下激活FⅩ，延续和加速凝血过程，FⅧ使FⅨa对FⅩ的作用加快几百倍(高速激活作用)，凝血系统的数学模型推测FⅧ水平明显影响了凝血酶的形成效率，血栓性疾病FⅧ增高与凝血酶形成速率增加有关，其他原因有待进一步研究。故FⅧ是内源性凝血途径中极为重要的凝血因子。研究显示FⅧ是心脑血管病及血栓形成的危险因素，证明高水平的血浆FⅧ：C增加了动脉血栓的形成，其为血栓形成的原因，而不是血栓形成的结果[4]。目前关于FⅧ升高与DMAP发生、发展关系的大规模的临床试验研究还不多，待进一步证实FⅧ水平与DMAP的关系。本试验亦证实FⅦ、FⅧ、Fib水平在各组间差异有统计学意义(P<0.05)，即FⅦ、FⅧ、Fib水平与是否T2DM、DMAP病变程度呈正相关(P<0.05)。

　　研究显示2型糖尿病强调全面控制危险因素，除降糖外还包括降压、降脂、抗凝等治疗，强化降糖使DMIP发生率显著降低14%(P=0.014)，而DMAP发生率有下降趋势(6%)，但差异无统计学意义(P=0.32)[5]。研究表明HbAlc与慢性高血糖有关，而与血糖波动无关，而血糖波动比慢性持续高血糖更能触发氧化应激，使C反应蛋白合成增加，进而激活补体，促进黏附因子释放，促进动脉粥样硬化和血栓形成，增加大血管并发症发生风险[6]。本研究亦显示糖尿病患者的FBG、HbAlc、FINS水平在DMAP与NonDMAP、sDMAP与mDMAP间差异无统计学意义(P>0.05)，即在T2DM患者FBG、HbAlc、FINS水平不能反映是否伴有DMAP及DMAP病变程度。有者研究血脂和FⅦ相关性，显示TG和TC与FⅦc存在正相关，TG及TC是FⅦc水平的独立决定因素，FⅦc与血脂相关性比与Fib更强。本研究显示TG水平与DMAP病变程度呈正相关; TC、LDLC、HDLC水平虽显示与DMAP病变程度无相关性，与文献报道并不一致，但DMAP组TC、LDLC水平高于健康对照组，HDLC低于健康对照组，提示TC、LDLC、HDLC水平与DMAP有一定关系。

　　多数学者认为，吸烟是DMAP的危险因素之一，本研究亦证实了这一结果，吸烟加重血管痉挛，促进了AS的发生发展。

　　总之，DMAP是多种因素参与的结果，控制AS危险因素才能延长T2DM患者寿命、提高生存质量，阐明并有效控制DMAP危险因素是临床上尚待解决的重大课题。