世界心血管用药研究开发新进展

        2012年在世界心血管用药研究开发方面将观察到以下的进展：心血管药物的个增长种类仍将是抗血小板/抗凝市场，Kolling预计：770亿美元的市场预期减少到2016年的65亿美元，部分是由于降胆固醇药物的市场萎缩(从2010年的276亿美元，预计到2016年为222亿美元)，而高血压/充血性心脏衰竭产品在2010年为264亿美元，预计到2016年为162亿美元。 
        Kolling说：“在这个市场上仿制药的节约将由新品牌药品所抵消。”生物制药研究公司正在开发299种新药用于美国的第2大领先的死亡原因-心脏疾病和中风，根据美国药物研究和制造商协会(它是位于华盛顿的行业协会)的报道，所有这些药物目前正处于在临床试验中或等待FDA的审查。在其它心血管疾病的治疗中，Kolling预测：降胆固醇的他汀类药物将保持主导地位，尽管在这个市场出现仿制药。他指出：新的用于胆固醇治疗途径已有数年之久。对于高血压药物，Kolling指出：大多数种类是成熟的，目前新世纪的药物较少，2012年将是ARB的仿制药的显著的一年。 
        有几种抗心律失常治疗剂正在研究开发中，一种抗心律失常药物已经获得FDA批准，决奈达隆(Multaq)，正在接受FDA的安全审查和标签的变化。 FDA警告说：该药物可增加持久性房颤(AF)的患者的严重心血管事件的危险，不应该在这个患者人群中使用。 
        在2008年，中风在超过50年的第三位死因后，下降到第四大死因。这一进展在很大程度上是由于控制血压和胆固醇的药物有效的开发，根据美国国家心脏，肺和血液研究所(NHLBI)官员的报道。 
        根据美国药物研究和制造商协会的报道：正在开发中的用于血脂异常的药物有43种，用于心脏衰竭的有36种，用于高血压的有27种，用于心脏病发作的有17种，用于中风的有27种。许多实验药物使用了技术和新的科学方法，例如，人类干细胞的使用，通过形成新的心脏肌肉，以恢复心脏功能，以及使用病人自己的细胞来治疗心脏衰竭的基因疗法。 
        2012年预计在心血管治疗中将看到以下的重大的进展(见图表1)：
*Apixaban(Eliquis，百时美施贵宝/辉瑞公司)是一种Xa因子抑制剂。这可能是3个新的口服抗凝血剂中第三个进入市场的药品，它可帮助降低患有房颤的患者的中风和血凝块的危险。 Apixaban具有成为房颤治疗中 “同类佳”的潜力，已证明优于华法林的疗效和主要的出血率。 
        “毫无疑问，Apixaban是将看到的个产品”，Kolling说。“这是我们将看到的许多的过渡和研究开发管道活动的一个领域。我希望apixaban将是在2012年上市的一种更重要的药物，它可能有机会进一步影响近的其它的一些药品的审批，并且在这个更广泛的治疗种类中，减弱氯吡格雷[clopidogrel]转为通用名药的影响”。
他继续说，“如果你有一种药物表明了超过标准治疗的更佳的疗效和改善了安全性，就为该药品带来了开放的机会，”他相当有信心，该药物将被批准，因为来自于FDA对该种类的动力。 
        美国FDA在2011年11月下旬接受了apixaban的新药申请(NDA)。该药品的PDUFA目标日期为2012年3月28日，FDA决定给予优先审查。 
        * 阿托伐他汀/依折麦布(立普妥/ Zetia，默克公司)的组合现在正处在FDA的审查中，但对Lipitor(阿托伐他汀)的专利诉讼可能会推迟其可用性。这种组合并不代表治疗高脂血症的一个重要进展，因为这两种产品目前是处方药。然而，辛伐他汀/依替米贝(Vytorin，默克公司)的成功可能会表明，它是未来值得注意的产品。 
        *Mipomersen(Kynamro，Isis制药公司)是一种用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的APO-B合成抑制剂，目前正处在后期的开发中。该药每周皮下注射一次，将被储备用于治疗同质结合的家族性高胆固醇血症，一种遗传性疾病，可导致很高的低密度脂蛋白胆固醇水平，如大于600毫克/升。截至发稿时，已显示这种新药将在2012年季度提交给美国FDA。 
        根据Kolling的报道：将在这个市场上看到的其它的治疗剂，包括：

        *Edoxaban(Daiichi Sankyo公司)，一种用于治疗房颤和静脉血栓(VTE)的口服Xa因子抑制剂。在静脉血栓(VTE)患者中进行的与依诺肝素比较的第3阶段的结果一般显示良好。预计2012年晚些时候将发表edoxaban和华法林治疗房颤的比较结果。在美国的申请策略尚未透露。 
        *MK-0524A(默克公司)是用于治疗原发性高胆固醇血症的烟酸和拉罗皮兰的口服组合。重新申报预计在2012年进行，接着申报0524B，它是MK-0524A加上辛伐他汀。 
        *Dalcetrapib(Roche公司)是用于治疗血脂异常的一种口服的胆固醇酯转移蛋白(CEPT)抑制剂。根据Kolling的报道，还需要更多的数据，并且批准的路径很可能是复杂，鉴于该药物种类过去的经验(如托切普)。新药申请的提交预计在2013年发生。 
        *Lomitapide(Aegerion)是一种口服微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP-Ⅰ)抑制剂，用于治疗同型的家族性高胆固醇血症和家族性乳糜微粒血症(FC)，罕见和严重型的高甘油三酯血症。预计将在近期向FDA和EMA提交申请，并预计将在2012年获得FDA的批准。家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，患者的血液胆固醇极高，而且往往在30岁和40岁死于心脏病发作。尽管进行的遗传筛查”往往在一百万患者只发现一位有突变，而在现实世界中……，医生按照像胆固醇水平等其他它替代的生物标志物，定义患有家族性高胆固醇血症的患者，他们使用该疾病表型的定义，而不是基因型的定义，Leerink Swann生物技术公司的总经理Joe Schwartz说。 “我们在美国有3000例模型，而不是300例……甚至可能是保守的，在美国的心血管疾病，高胆固醇和其它风险因素的表型定义。” Schwartz预计它是终的销售额可达4.50亿美元的小型重磅炸弹药物。 
        *AMR101(二十碳五烯酸或乙基EPA的乙酯，Amarin)是ω-3脂肪酸的精制配方，用于治疗服用他汀类药物患者的升高的甘油三酯和混合型血脂异常。而第三阶段的数据显示了：甘油三酯水平在统计上有明显的减少，没有明显增加低密度脂蛋白。 III期临床试验的第二阶段的试验了该药物与他汀类药物的结合，在两位或两位以上的血脂异常患者中，满足了根据与安慰剂相比的基线的甘油三酯水平百分比变化的主要端点。该产品目前正在接受FDA的审评，其处方药使用者付费(PDUFA)日期为2012年7月26日。表1　世界心血管用药研究开发新进展