血尿酸水平与蛛网膜下腔出血预后关系分析

          摘要 目的：研究血尿酸(uric acid，UA)水平与蛛网膜下腔出血患者预后的关系一方法：103例发病3d内住院并行DSA检查的蛛网膜下腔出血患者，分别收集患者hunt-hess分级、尿酸水平、症状性脑血管痉挛 ( symptomatic cerebral vasospasm，scvs)、脑微循环时间(microvascular cerebral circulation time，MCCT)及出院 时改良的Ranking量表评分(modified Ranking Scale，mRS)等资料，以病情的轻重、转归和有无脑血管痉挛 分别进行分组，另选43例单纯颅内动脉瘤患者作为对照组，分析UA水平与他们的关系：结果：41例重症 组患者血UA水平[(288.55±90.77) mmol/L]明显高于62例轻症组患者[(244.71±96.17 )mmol/L](t=2.315，尸=0.023)及对照组[(240.59±87.25)mmol/L](f=2.469，P=O．016)二28例scvs组患者UA水平[ (297.47±91.55)mmol/L]明显高于非scvs纽75例患者[(248.97±94.93) mmol/L-.(f=2.329，P=0.022)及对照组[ (240.59±87.25)mmol/L](f=2.633，P=O.OI)。预后不良组22例患者UA水平[(311.92±90.85)mmol/L]明显高于预后良好组81例患者(248.64±93.45，f=2.883，P=0.006)及对照组[(240.59±87.25)mmol/L](￡=3.076，P=0.003)。UA与MCCT呈显著正相关性(r=0.67，P<O．Ol)： 结论：蛛网膜下腔出血患者血UA水平与病情严重程度及预后有关，血UA水平升高有可能参与了脑血管痉挛的病理过程。 
         关键词蛛网膜下腔出血： 尿酸： 预后
         研究表明，高尿酸(UA)血症可通过损伤血管 内皮功能、促进氧化应激反应、细胞增殖、炎症反应、血管自动调节障碍等机制[1-2]，增加心脑血管病发病危险因素，是急慢性心力衰竭死亡的独立预 测指标[3]。另外，UA升高增加急性脑梗死患者脑微 出血风险[4]。血UA水平与蛛网膜下腔出血患者预后的关系未见研究报道。本研究对103例蛛网膜下腔出血患者UA水平与病情的轻重、转归和有无症状性脑皿管痉挛进行分析，并利用MCCT作为微循环状态的指标，进一步探讨UA与蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛及预后的关系。 
         1资料与方法 
         1.1一般资料收集2009年3月至2013年1月 滨州医学院附属医院住院治疗的蛛网膜下腔出血患者。纳入标准：发病3d内人院，颅脑CT或腰穿 证实为蛛网膜下腔出血，均有不同程度的头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征等神经系统症状和体征，在 发病3d内完成全脑DSA检查和血UA水平的检测，能治疗随访3-4周。排除标准：具有严重的 心、肾功能障碍的蛛网膜下腔出血患者。本组患者 共103例，其中男54例、女49例，年龄33 - 77岁，平均(55.3±9.7)岁，格拉斯哥昏迷评分13 -15分45例，3 - 12分58例。另外选择同期行DSA检查的颅内动脉瘤患者43例作为对照组，男23例、女20例，年龄35 - 75岁，平均(57.4±9.8)岁。 排除标准：伴中重度脑动脉狭窄，颅内占位性病变、具有严重的心、肾功能障碍患者。两组患者在年龄、性别等方面无明显差异。蛛网膜下腔出血患 者以病情的轻重、转归和有无脑血管痉挛分别进行分组。其中重症组（hunt-hessⅢ-V级）41例、轻症组（hunt-hess I-Ⅱ缀）62例；预后良好组(mR S0-2分)81例和预后不良组（mRS3-5分）22例；症状性脑血管痉挛组28例和非脑血管痉挛组75例。 
         1.2症状性脑血管痉挛的判断 (1)蛛网膜下腔 出血的临床症状经治疗或休息好转后出现恶化或 进行性加重；(2)意识障碍呈波动性加重；(3)发病后3~ 14 d又出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语、凝视 等神经系统定位体征；(4)出现头痛等颅内压升高症状；(5)出院前颅脑CT复查出现新的缺血灶。症状性脑血管痉挛诊断标准出现上述症状之一并 TCD检测符合以下之一[s]：大脑中动脉平均血流速 度≥120 cm/s；血流频谱紊乱或回声频谱伴杂音：大脑中动脉平均血流速度逐日大幅递增，每日递 增超过15 cm/s。 
         1.3 MCCT测定方法 按照Udoetuk等[6]的方法 测定MCCT。发病3d内行DSA检查，DSA在局部 麻醉下进行，术中常规监测心率、血压和血氧饱和 度，采取4F血管鞘经股动脉穿刺置管，在透视下 将4F椎动脉造影管插入双侧颈总动脉颈6水平进行造影。取侧位图像，进行MCCT测定。在侧位像上，见到大脑中动脉末端显影即可记录机器上 所显示时间作为计时起点时间，大脑皮层静脉显影消失为计时终点，两者相减即为MCCT。 
         1.4 UA的检测 入院后24 h内采集患者空腹静脉血8 mL，在3 000 r/min、4℃下离心IO min，分离血清后在日本OLYMPUSAU2700全自动生化仪上用酶偶联法进行测定。 
         1.5统计学方法采用SPSS 13.0统计软件，计量 资料用x+s表示，采用成组设计资料f检验，相关性采用直线相关分析，P< 0.05为差异有统计学意义。 
         2结果
         2.1蛛网膜下腔出血患者与对照组血UA水平比 较 103例蛛网膜下腔出血患者血UA水平[( 262.16±96.06)mmol/L]与43例单纯颅内动脉 瘤患者[ (240.59±87.25)mmol/L]比较，差异无显 著性(￡= 1.269，P=0.206)。 2.2 不同hunt-hess分级患者血UA水平比较41例重症组患者血UA水平『(288.55±90.77)mmol/L]明显高于62例轻症组患者[(244.71±96.17) mmol/L](￡=2.315，P=0.023)及对照组[ (240.59±87.25)mmol/L](t=2.469,P=0.016);62倒轻症组患者与对照组比较差异无显著性(￡=0.224，P=0.823)，见表1。 23各组患者'UA水平 103侧蛛网膜下腔出血患者有28例~发生SCVS，SCVS组患者UA水平[( 297.47+ 91.55) mmol'/L]明显高于非SCVS组 [(248.97±94.93)mmol/L](f=2.329,P=0.022)及对照组[ (240.59±87.25)mmol/L](f=2.633，P=0.01)，非SCVS组患者UA水平与对照组比较差 异无显著性(f= 0.475，P=0.636)，见表。 
         2.4不同预后患者UA水平比较预后不良组22例患者UA水平[(311.92±90.85)mmol/L]明显高 于预后良好组81例患者[ (248.64±93.45)mmol/L I(f= 2.883,JP=0.006)及对照组[(240.59±87.25) nunol/L](f=3.076，P=0.003)。预后良好组
81例患者与对照组差异无显著性(￡= 0.467, P=0.641)，见表3。 
         2.5血UA水平与MCCT相关性分析将103例 蛛网膜下腔出血患者血UA水平与MCCT进一步 进行线性楣关性分析。结果显示：UA与MCCT呈 显著正相关性(r= 0.67，P< 0.01)。 
         3讨论
         本研究发现：蛛网膜下腔出血hunt-hessⅢ-V级患者血UA水平明显高于hunt-hess I-Ⅱ级患者 及单纯颅内动脉瘤患者。SCVS组患者UA水平明 显高于非SCVS组，预后不良组患者UA水平明显高于预后良好组。蛛网膜下腔出血患者血UA水平与脑微循环时间呈显著正相关性。研究结果提示：蛛网膜下腔出血患者血UA水平与病情轻重、脑血管痉挛及预后有关，脑微循环时间延长与症状性 脑血管痉挛有关，UA可能参与了蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍的病理过程。 UA与脑血管病的关系是目前研究的热点。随着高嘌呤、高蛋白饮食的增加，我国高UA血症患病率逐年增高。研究表明，血UA水平增高与高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、肾脏疾病等密切相 关，高UA水平与冠心病病死率呈显著正相关。UA
是急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标[7-8]。但也 有相反的研究，一些研究表明由于UA的抗氧化性 能，UA水平增高有脑保护作用，短期预后较好[1]。 
         

         关于蛛网膜下腔出血后血UA水平与预后、脑血管 痉挛的关系未见研究报道。 脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血患者死亡和致 残的亘要原因，是蛛网膜下腔出血预后不良的重要独立危险因素。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛 是指颅内动脉的持续性收缩状态，同时伴有受累动脉远端供应区脑灌注的减少。蛛网膜下腔出血后即使没有颅内大动脉的痉挛，也可能有微循环 的改变，从而产生相应的临床症状、体征等[9]。大约 700-/0的蛛网膜下腔出血患者出现脑血管痉挛。症状 性脑血管痉挛是指具有脑缺血或脑梗死症状的血管痉挛，大约200-/0 - 300-/0的SAH患者出现症状性 脑血管痉挛，引起迟发性缺血性损伤，可继发脑梗 死。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛是否进展为症 状性脑血管痉挛依赖于脑血管自动调节功能。脑微循环是脑血管调节功能的重要组成部分，脑小 血管痉挛可导致脑微循环阻力增加，脑血流量减 少[6，10]。 MCCT是测量脑小血管血流阻力的方法，是一项非常重要的生理参数，可通过DSA检查而准确 测定。MCCT延长反映脑小血管阻力增加，脑血流 量减少，脑血管自动调节功能下降[6]。Udoetuk等研究发现：蛛网膜下腔出血患者脑动静脉循环时间及微循环时间延长，脑微循环时间与脑血管痉挛密切相关，脑微循环时间可以作为脑微循环状 态的诊断和治疗效果评价标准。本研究发现UA水 平与脑微循环时间呈正相关性，提示UA可能参与了脑微循环障碍的病理过程，与脑血管痉挛及预 后有关。 其作用机制可能有以下几个方面：(1)血UA水平升高可损伤血管内皮功能，诱导微血管病变，导致血管自动调节障碍。而脑血管自动调节受损与血管痉挛密切相关[1-2.10]。(2)UA升高可促进 炎症反应，促进炎性介质反应如单核细胞趋化蛋 白、NF-KB、IL-13、IL-6、TNF-a等[1—2]，而炎症反应 在脑血管痉挛发病杌制中起到重要作用[11]。(3)UA代谢伴随氧自由基的生成。血UA水平升高时，氧自由基增加，与血管内皮合成的NO反应生成OONO-，降低NO的浓度，进而损害血管内皮依赖的舒张功能[1]。(4)激活血小板，启动凝血级联反 应，在血栓形成早期促使血小板血栓形成，影响脑 灌流[1]。(5)UA水平升高有可能增加再出血发生率，加重病情及脑血管痉挛。Ryu等[4]研究表明，血UA水平升高是急性脑卒中患者发生脑微出血的 重要独立危险因素，血UA水平升高是否加重蛛网膜下腔出血患者再出血风险需要进一步研究。 
         总之，本研究回顾性分析103例蛛网膜下腔出血患者血UA水平与MCCT及症状性脑血管痉挛的关系，初步证明血UA水平升高有可能是促进蛛网膜下腔出血后脑微循环障碍的病理机制之 一。伴有血清UA明显增高的蛛网膜下腔出血患 者，病情较重，更易发生症状性脑血管痉挛，预后较差。但降低血浆UA水平，能否减缓或者逆转脑 血管痉挛，改善预后，尚有待于进一步研究。另外，UA水平升高的原因是多方面的，其中包括蛛网膜下腔出血后颅内压增高、高血压导致肾血流量减 少、UA排泄能力下降所致。由于本文纳入病例数相对较少，主要根据临床表现及脑微循坏时间两 个方面探讨UA在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛 中的作用，未对患者年龄、性别、高血压、糖尿病、 高血脂等相关危险因素进行多因素统计分析，以 上结论还需要剔除偏倚因素的大样本研究进一步 证实。  
         4参考文献 
         [l] Kanbay M, Segal M, AfsarB,et al.The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease[J].Heart, 2013,99( 11)：759-66.
         [2] Feig DI.The Role of Lric Acid in the Pathogenesis of Hypertension in the Young:J:.J Clin Hypertens (Creenwich), 2012,14(6)：346-52.
         [3] Sokhanvar S,Sheykhi M, Mazlomzade S,et al.The relationship between serum adiponectin and progposis in patients with heart failure[J]Bratisl Lek Listy, 2013, 114(8):455-459.
         [4] Ryu WS, Kim CK, Kim BJ, et al.Senun uric acid levels and
cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke [J]. PLoS One, 2013,8 (1): e55210.
         [5] Jeon JS, Sheen SH, Hwang G,et al.Intravenous magnesium infusion for the prevention of symptomatic cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [J]. J Korean
Neurosurg Soc, 2012, 52(2):75-79.
         [6] Udoetuk JD, Stiefel MF, Hurst RW, et al. Admission angiographic cerebral circulation time may predict subsequent angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage[J].Neurosurgery, 2007, 61(6):1152-1159.
         [7] Cicero AF, Rosticci M, Parini A, et al.Serum uric acid is inversely proportional to estimated stroke volume and cardiac output in a large sample of pharmacologically untreated subjects: data from the Brisighella Heart Study [J]. Intern Emerg Med,
2013.
         [8] Timoteo AT, Lousinha A,Labandeiro J .Serum uric acid: a forgotten prognostic marker in acute coronary syndromes? [Jl. Europ HeartJ Acute Cardiovase Care, 2013,2(1):44-52. .
         [9]忖超，赵丛海，动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤病理生理的研究进展[J]．中华神经医学杂志，2013,12(10)： 1073 -1076.
         [10]刘庆新，王君霞，许春胜，血尿酸水平与脑小血管病的关系 [J]．山东医药，2012, 52(9)：37-38.
         [11]王佐岩．刘娜，雷力成，等，血清尿酸水平与急诊PCl术中无 复流现象的关系[J]．实用医学杂志，2013，29 (11)：1880-1881.
         [12] Guresir E, Vasiliadis N,Konczalla J, et al. Erythropoietin prevents delayed hemodynamic dysfunction after subarachnoid hemorrhage in a randomized controlled experimental setting[J]. J Neurol Sci, 2013, 332( 1-2): 128-135.
         （收稿：2014-04-21编辑：杜冠辉）