加强代谢综合征与肝病关系及其对策的研究

        近30年来,全球肥胖症发病率增长迅速,其对健康的危害已远远超过营养不良。曾经以 “ 低体重”著称的中国人特别是慢性肝病患者同样面临肥胖及其相关代谢综合征 (me[x]tabolic syndrome,MetS)的流行[1-2]。作为物质代谢中枢和第二能量贮库的肝脏,易因代谢应激发生损伤,肥胖和MetS导 致的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)为 发达国家和我国富裕地区愈来愈重要的慢性肝病 ;更为严峻的是,肥胖和 (或 )MetS、NAFLD促进其他慢性肝病肝纤维化的进程,增加肝硬化和肝细胞癌 (HCC)的 发生,并影响某些肝病的治疗效果 ;而早期评估和有效处理并存的肥胖和代谢紊乱则可改善患者的预后Ⅱ 刊。现主要对MetS与 NAFLD、 酒精性肝病 (ALD)、 慢性丙型肝炎 (CHC)、 慢性乙型肝炎 (CHB)以 及慢性隐源性肝病的关系及其诊疗对策作一概述。 　　

        一 、MetS与 NAFLD
　　MetS是 以胰岛素抵抗为“ 共同土壤”的心血管疾病危险因素聚集状态,主要成员包括腰围增大、高三酰甘油血症、高密度脂蛋白胆固醇降低、血压升高、空腹糖调节受损/糖耐量异常。高尿酸血症、骨质疏松、黑棘皮症、多囊卵囊综合征、血管内皮功能障碍、铁超载以及NAFLD等亦是MetS的 重要组分[1，8] 。MetS的 诸多组分之间相互影响,共 同促进2型糖尿病和心血管疾病的发病,NAFLD比体质量指数(body mass index,BMI)所诊断的总体肥胖以及腰围所反映的内脏性肥胖更能准确预测MetS和2型糖尿病发病风险[2] 。NAFLD及其严重程度有助于2型糖尿病和心血管疾病的危险分层。 　　

        NAFLD是肥胖和MetS累 及肝脏的病理表现,疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和 肝硬化。NAFLD患者全因病死率增高,死因主要为心血管疾病和恶性肿瘤,肝病死亡主要发生在NASH和 肝硬化患者。NASH肝 硬化常合并MetS和 糖尿病,13.3%的 日本2型糖尿病患者死于HCC和肝硬化[3-4]。MetS和NAFLD肝纤维化积分(由年龄、BMI、 高三酰甘油血症、血小板计数、白蛋白和AST/ALT比 值等组成)可分别预测NASH和 进展期肝纤维化,而减肥和改善胰岛素抵抗则可兼顾防治糖脂代谢紊乱和NASH[4]。重度肥胖、MetS和NAFLD患者在肝脏切除及肝脏移植手术前,需全面评估心血管风险和NAFLD严 重程度并及时给予相应的处理,以减少围手术期并发症和病死率[5-7]。肝脏移植术后MetS、 糖尿病和NAFLD相关心血管事件已成为影响远期预后的重要因素[5-6]。为此,需重视MetS和 NASH的早期诊治。 　　

自1999年 世界卫生组织提出MetS定 义以来,国内外已发布了十余部内容略有差异的MetS诊 断标准,其中以2005年 国际糖尿病联盟的标准受欢迎,并被众多肝病学术机构制定的NAFLD诊疗指南所[1-4,8]。改变生活方式、酌情应用皮格列酮和他汀等药物以及减肥手术则被各国诊疗指南为防治MetS和 NAFLD及其并发症的重要措施[3-5]。 　　

        二、MetS与 ALD
　　饮酒是一把双刃剑,其对健康的影响主要取决于饮酒的剂量[9-10,12]。饮酒者MetS的 发病率并不高于对照人群[9-10]。一方 面,少量饮酒增加高密度脂蛋白水平、改善胰岛素抵抗、减少NAFLD和 动脉硬化发病率 ;另 一方面,过量饮酒损伤肝脏和胰腺,导致ALD和胰岛B细胞功能不全及糖尿病。此外,饮酒增高动脉血压以及血液三酰甘油和尿酸水平,常饮啤酒还增加内脏性肥胖发病率。美国 《NAFLD诊疗指南》建议NAFLD患者不能过量饮酒,对于从不饮酒或仅少量饮酒者的饮酒问题不作任何意见[4]。 　　

        鉴于饮酒常伴高脂肪高热量饮食,合并肥胖和糖尿病的嗜酒者愈来愈多。肥胖和糖尿病与饮酒对肝脏损害有协同作用,导致脂肪肝和脂肪性肝炎发病率增高,进而促进肝硬化和HCC的发病[2-4,12]。酒精性脂肪肝患者颈动脉硬化检出率与NAFLD患者相近,心血管疾病同样亦是嗜酒者的重要死因[11]。为此,ALD患者的营养评估需兼顾营养不良和热量过剩,临床医生需提高代谢应激与酒精导致混合性肝损伤的认识及处理水平。诚然,对于并存营养不良的ALD(主要是重症酒精性肝炎和肝硬化)患者需营养支持以确保热量和氮质正平衡,但对合并肥胖和MetS的 嗜酒者则需严格控制热量摄入,旨在防治MetS及 其并发症以延长患者的远期生存率[12]。 　　

        三、MetS与 CHC
　　慢性HCV感染可直接和 (或 )间接影响葡萄糖稳态和脂质代谢,导致肝脏和外月胰岛素抵抗、低胆固醇血症、肝脂肪变和糖尿病等特定代谢紊乱[13-15]。为此,CHC是一种以HCV相关代谢异常综合征 (HCV-associated dysme[x]tabolic syndrome,HCADS)为 特征的代谢性疾病,发病机制涉及病毒性和代谢性因素两方面。基因3型 HCV本身和宿主因素都可导致胰岛素抵抗和肝脂肪变,其 HCADS和MetS通 常合并存在,肝脂肪变患病率高 (达 78%)且程度严重 ;而基因1型或2型 HCV感染患者胰岛素抵抗和肝脂肪变主要与宿主因素有关而与病毒载量无关,其肝脂肪变患病率较低 (>39%)但仍高于普通人群[13-14]。 　　

        HCADS和MetS对 CHC患者抗病毒治疗的影响迥异。肥胖、MetS及 其相关肝脂肪变不但降低长效干扰素联合利巴韦林标准抗病毒治疗的持久病毒学应答率,而且促进CHC患者肝纤维化进展并增加肝硬化和HCC发病率。肥胖及其相关MetS已 严重影响CHC患者的治疗效果及预后。然而, HCADS并不影响抗病毒治疗应答,成功的抗病毒治疗可逆转胰岛素抵抗和肝脂肪变。鉴于HCADS和MetS的 诸多组分相同,临床上需客观评估CHC特别是基因3型HCV感染患者的代谢紊乱是与病毒感染相关还是宿主因素所致抑或两者并存,从而采取针对性的治疗措施。标准的抗病毒方案联合针对MetS干 预措施的临床试验显示,减肥是改善CHC患者疾病预后和提高抗病毒治疗应答的重要措施,他汀类降脂药物亦能提高抗病毒药物的持久病毒学应答率并且安全性良好,然而二甲双胍等胰岛素增敏剂对CHC患者抗病毒治疗病毒学应答率的影响尚无定论[13,15]。 　　

HCV感染并存的胰岛素抵抗和 (或 )肝脂肪变及肝脏炎症可通过代谢紊乱和炎症介质等机制促进动脉硬化的发病。CHC患者的病毒载量和肝脂肪变与颈动脉硬化独立相关 ;不 管是否合并肝脂肪变, CHC患 者颈动脉硬化检出率显著高于对照人群 ;而合并肝脂肪变的CHC患者动脉硬化检出率高于NAFLD患者[14]。为此,HCV与 Mets的 相互作用增加肝病残疾和死亡以及糖尿病和心血管事件发病率。 　　

        四、MetS与 CHB
　　与CHC不 同,慢性HBV感染与MetS呈 负相关,主要原因为HBV携带者和CHB患者血清脂联素增高和三酰甘油下降,而胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病患病率并不高于对照人群[2-3，15-17]。HBV携 带者影像学脂肪肝患病率低于对照人群,甚至有研究报道血清HBsAg阳 性和HBV DNA滴度与脂肪肝呈负相关[15,17]。CHB患 者肝脂肪变与宿主代谢紊乱有关而与HBV DNA滴 度、病毒基因型、转氨酶以及肝脏炎症坏死和纤维化程度无关囫 。 膳食营养调查显示,CHC和 NAF凵D患者不良饮食习惯的比例高于CHB患者。基因B型HBV转基因鼠并无糖脂代谢紊乱和肝脂肪变,但高脂饮食可诱导其发生与野生型小鼠相似的代谢紊乱和脂肪性肝炎[18] 。为此,慢性HBV感染并非代谢紊乱和脂肪肝的危险因素。 　　

尽管基线血清病毒载量是决定CHB患者预后的重要因素,但许多因素可影响慢性HBV感染患者肝脏炎症坏死和纤维化的程度,糖尿病和MetS现已被为HBV相关肝硬化和HCC的独立危险因素[2，15，19-20]。MetS为 兔疫耐受期HBV感 染者以及低度病毒复制者肝酶异常的主要原因[2-3]。并存的胰岛素抵抗和脂肪肝可能并不影响CHB患者干扰素和核苷 (酸 )类药物的病毒学应答,肥胖和中重度脂肪肝甚至还有助于抑制HBV DNA复 制以及促进HBsAg血 清学转换,但是MetS影 响CHB患者抗病毒治疗的生物化学应答和组织学应答,抗病毒治疗后血清HBV DNA转阴但转氨酶持续异常者往往存在肝脂肪变或脂肪性肝炎[2-3,21]。 　　

        五、MetS与 慢性隐源性肝病 　　

        美国成人健康查体肝酶异常检出率高达7.9%,其中大多数 (69.0%)没有明确的损肝因素,主要危险因素包括肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗,而减轻体质量则可使肥胖者血清转氨酶下降甚至恢复正常[3-4]。队列研究结果显示,基线血清ALT和 GGT增高甚至处于正常高限的无明确损肝因素的成人,随访中MetS、 2型糖尿病和动脉硬化的发病率及其肝病和心血管病死亡率都显著高于对照人群[3-4]。进一步研究发现,这些原因不明的转氨酶持续增高者的主要原因为NAFLD。 　　

        无论是影像学还是肝活组织检查所诊断的脂肪肝,在确诊之初高达25%的患者没有明确的损肝因素且无肥胖和代谢危险因素,然而多数患者随访中很快发生MetS和 糖尿病[2-4]。为此,这类患者仍属于狭义的NAFLD。 对于以碳水化合物为主食且喜欢含果糖饮料的患者,脂肪沉积可能首先发生于肝脏(肝脂肪变),其次在内脏脂肪组织 (腹型肥胖),后才出现皮下脂肪增多的总体肥胖[2，22]。 　　

        在肝活组织检查所证实的慢性肝炎中,5.4%为隐源性肝炎,5.0%~30.0%的 住院肝硬化患者以及3.0%~14.0%的 等待肝脏移植的`患者肝病原因不明。隐源性肝炎与已知肝炎一样都可导致肝硬化和HCC,但前者肥胖、糖尿病和MetS检出率高,且肝移植术后NASH发 病率高[23-24]。事实上,21%~63%的隐源性肝炎是NASH,高 达75%的隐源性肝硬化与NAFLD相 关,因为随着肝纤维化进展其肝脂肪变和炎症逐渐减轻乃至完全消退[3-5]。美国NAFLD诊疗指南规定NAFLD疾病谱包括隐源性肝硬化,并定义为病因未明的肝硬化但患者有肥胖和MetS等代谢性危险因素[4]。中国NAFLD诊疗指南,有 Mcts相 关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或 )AST、 GGT持续增高半年以上者可以拟诊为NAFLD,减肥和改善胰岛素抵抗后异常酶谱改善甚至复常者可明确NAFLD的诊断网 。与已知损肝因素所致慢性肝病不同,隐源性肝炎和肝硬化除导致肝病残疾和死亡外,还增加2型糖尿病和心血管并发症的发病率[4-5,25]。 　　

        总之,MetS与 肝病关系密切。一方面,MetS为病因导致NAFLD的 发生和发展,作为危险因素促进其他慢性肝病肝纤维化的进程,增加肝硬化和HCC发病率,并可影响CHC患者抗病毒治疗的效果 ;另 一方面,NAFLD和 CHC可诱发胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱,共 同促进糖尿病和动脉硬化的发病。合并MetS的 慢性肝病患者病情严重,全因死亡以及心血管和肝病死亡率增加。对于合并超重和内脏性肥胖的各类肝病患者,改变生活方式以及应用相关药物防治代谢紊乱可兼顾改善肝病和心血管预后。鉴于慢性肝病和MetS的 广泛流行,两者并存对健康的危害已成为重要的公共卫生问题,当 前亟需加强相关研究。 　　

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