PI3K抑制剂照亮治疗癌症的新途径

来自威斯康星大学医学与公共卫生学院和Carbone癌症中心的研究人员更好地定义了许多共同的癌症促生长信号通路，当其被阻断时，能杀死癌细胞同时不伤害健康细胞。
该研究于11月21日在自然细胞生物学杂志上发表，可为许多类型的实体瘤的治疗提出新的方法。
生长信号通常以结合细胞上蛋白质受体的胞外化学激动剂的形式存在。活化的受体负责将信号传递到细胞内部，终产生称为PIP3的生长信使。两年前，威斯康星大学麦迪逊分校教授理查德·安德森实验室的研究发现，被这些激动剂刺激的一些受体继续传输信号，即使他们已被拉入细胞，隔离在囊泡（内体），并且大概以他们的方式退化。
“根据文献，受体不应该在这些内部位点产生PIP3，但是它们却产生了，”安德森说：“我们开始问，为什么？”
在这项新的研究中，安德森实验室的博士后研究员Suyong Choi表明，已知存在于这种信号传递中的蛋白质都存在于细胞内的核内体上，这支持了“内部隔间”的想法。然而，事实是，不能在生物学上解释：典型的信号级联现象，每一步放大信号，表明应该有越来越多的信使分子;但是在这里，PIP3和其他中间信使的水平太低而不能在内体中检测到。
“支架蛋白完全解决了这个问题，因为它像一条装配线，汇集所有的蛋白质，并通过一个信使分子到级联中的下一个蛋白质，直到后一个蛋白质，激活并生成PIP3，”安德森说：“Suyong Choi发现在内体上支架蛋白IQGAP1和所有这些蛋白质一起像一个幸福的家庭，这是一个令人难以置信的有效机制。”
Choi发现IQGAP1复合物将PI3K通路中的所有信号组分汇集在一起。引人注目的是，这种组装发生在几乎所有激活细胞和细胞存活信号的激动剂中。一旦Choi确定了复合物中的蛋白质如何相互作用，他能够通过添加一个小的竞争片段的IQGAP1蛋白阻止细胞中支架的形成。
安德森说：“它是能很好地阻止IQGAP1和PI3K复合物的装配。”“真正酷的事情是，当我们用这些抑制性片段处理不同的细胞时，IQGAP1和PI3K复合物对正常细胞几乎没有影响，却非常有效地杀死癌细胞。”
PI3K是必需的蛋白质，并且如果细胞（和整个生物体）不具有任何功能性的PI3K，就会死亡，因为该蛋白质涉及多个信号传导途径。然而，特别地，这种通过IQGAP1介导的途径是癌细胞而不是正常细胞的生长和存活所需的。事实上，缺乏IQGAP1的小鼠正常发育，却对实体瘤有抗性。
“制药公司已经开发了PI3K抑制剂，但其中许多都失败了，可能是因为他们打击了所有的PI3Ks和不同的途径，”安德森说：“如果能够特异性地破坏这种激动剂激活的PI3K通路，即在癌症中具有特异性作用的通路，那么就可以有效地治疗癌症，我们认为这是本研究所显示的。”
研究人员进一步表明，相同的支架蛋白可传输胰岛素信号，表明该途径可能在糖尿病和心血管疾病以及癌症的发病中起作用。