二甲双胍抗癌有奇效！逆转靶向耐药、增强抗癌效果

在临床常用的治疗药物中，一些老药如果使用得当是有神奇抗癌疗效的，比如阿司匹林、、二甲双胍等。

其中，令人惊讶的当属二甲双胍的“抗癌业绩”，我们一起来看看这款“降糖药”是如何在癌症圈“乘风破浪”的吧～

对多种癌症有效！

二甲双胍抗癌“业绩满满”

多项研究表明，二甲双胍在肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌等治疗领域有着巨大潜力，有望为肿瘤患者带来更多新的治疗选择。

对抗肺癌：二甲双胍可延缓靶向耐药，让患者多活14个月

肺癌是我国高发的癌症，2016年有82.8万人被确诊为肺癌患者。另外，表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR通过激活关键的致癌信号通路，包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。

目前，对于有EGFR突变的非小细胞肺癌，使用EGFR-TKI靶向药是治疗方式，然而遗憾的是，不管是一代、二代还是三代EGFR-TKI，中位使用时间约一年左右，都会不可避免地出现耐药问题。

为了突破这一难题，有专家回顾分析了2007～2013年间，确诊为晚期非小细胞肺癌且合并有糖尿病患者的生存数据。结果发现，使用二甲双胍的患者生存期显著延长，生存率也有显著优势。基于这些研究，不少科学家和医生又进行了干预性试验，去验证二甲双胍对未患糖尿病肺癌患者的疗效。

2019年，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上发表了墨西哥国立癌症研究所开展了一项临床II期试验结果。

该试验选取了139名晚期肺腺癌患者，这些患者存在EGFR突变，此前未接受治疗，而且未患糖尿病或者服用降糖药，分别接受二甲双胍+EGFR-TKI治疗，或者单独接受EGFR-TKI治疗。   

结果显示：

• 总体生存期（OS）：靶向药联合二甲双胍治疗组的患者，OS达到31.7个月，与对照组的17.5个月相比，长了14个月，联合治疗组患者的死亡风险相对下降了48%！

• 无进展生存期（PFS）：靶向药+二甲双胍组为13.1个月，优于对照组的9.9个月，病情进展风险降低了40%；

• 客观缓解率（ORR)：两组患者的ORR分别为71%和54.3%，二甲双胍的加入让患者对靶向治疗不响应的风险下降了48%，且联合治疗组完全缓解的患者也更多。

• 治疗相关不良事件的发生率和严重程度：在两组患者中相似，也就是说在靶向药基础上加用二甲双胍，安全性与现有疗法基本一致。

TKI+二甲双胍治疗组与TKI治疗组在PFS、OS比较

因此，这虽然只是一个 II 期的临床试验，但是其意义重大，有可能改变临床对非小细胞肺癌的治疗方案。

同时，我们也不能因为这个结果，对二甲双胍的抗癌效果无限地放大。由于试验使用的是一代、二代靶向药，如今三代靶向药奥希替尼已成为一线治疗药物，那么二甲双胍对奥希替尼有帮助吗？这还需要临床试验的验证。

对抗乳腺癌：二甲双胍联合血红素可“阻击”三阴乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER2）均为阴性的一种乳腺癌病理亚型，约占所有乳腺癌的 15%-20%。

三阴性乳腺癌（TNBC）异质性较强，其恶性侵袭性行为导致预后较差，化疗是目前可用的治疗选择。因此，临床上亟须新的治疗靶点和治疗方案。

2019年3月，学术期刊 《Nature》上的一项关于乳腺癌的研究提示，用二甲双胍和血红素联合治疗可以抑制肿瘤生长，同时还有证据表明，这种治疗方法可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和白血病等多种癌症有相同作用。

很多人可能对“血红素”这个名字比较陌生，它也是一种“资历”比较老的药物，早在1853年时，科学家们就在血液结晶中发现了这种物质，目前，该药被广泛用于血红素合成障碍引起的相关疾病治疗。

研究人员发现，血红素会降解癌细胞中一种叫做BACH1的蛋白，使得癌细胞被迫改变代谢途径。而癌细胞一旦改变代谢途径，就容易受到二甲双胍的攻击，从而发挥抗癌的效果。

为了检测这两种老药联用的效果，研究人员将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。 

结果显示：

单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。   但是，当两种药联用治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！  

这一发现很可能改写三阴乳腺癌治疗方案，终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史，造福广大女性患者。

对抗结肠癌：二甲双胍可让KRAS 突变型结直肠癌患者多活37.8个月

数据显示，对于转移性结直肠癌患者，一线奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗联合表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗，可以将患者中位总生存期提高2年以上。

但如果患者携带有KRAS突变，抗EGFR治疗就会耐药。

同时，KRAS 突变是迄今为止已知的主要的原癌基因突变之一，中国结直肠癌患者的KRAS基因突变概率高达30%-50%。研发针对KRAS基因突变结直肠癌患者的治疗方案和药物，成为提高治愈率、降低死亡率的关键。

先前的研究已经表明，二甲双胍是一种潜在的新型抗肿瘤药物，那么它对结直肠癌患者的疗效到底如何呢？

为了搞清楚这个问题，中山大学中山医学院高国全团队回顾性地研究了2335例转移性肠癌患者的病历，发现对于接受标准抗肿瘤治疗的合并糖尿病的 KRAS 突变型结直肠癌患者，服用二甲双胍后，其中位生存时间比服用其他降糖药物延长 37.8 个月，中位无进展生存时间延长8.1个月。

这一研究结果于2020年5月22日刊发在期刊PNAS上，题为“Metformin selectively inhibits me[x]tastatic colorectal cancer with KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1”。

二甲双胍对携带KRAS突变肠癌患者OS和PFS的影响

让人失望的是，二甲双胍并不能改善KRAS没有突变患者的OS和PFS。 

为了验证二甲双胍确实对携带KRAS的肠癌有效，研究人员分别从携带KRAS突变和KRAS正常的肠癌患者肿瘤中分离癌细胞，然后分别接种到不同的小鼠身上，再给小鼠喂二甲双胍看效果。        

结果显示：二甲双胍抑制了KRAS突变癌细胞在小鼠身上的生长，而没有抑制KRAS正常的肿瘤生长。 从肿瘤组织学上也可以看出，携带KRAS突变的癌细胞增殖被抑制了。  

该研究结果为 KRAS 突变的结直肠癌患者受益于二甲双胍治疗提供了依据。

目前，该研究团队正在中山大学肿瘤防治中心进行前瞻性临床试验，将为二甲双胍的使用提供更直接的证据。

对抗食管癌：二甲双胍或可提高免疫治疗效果

2020年8月4日，美国癌症学会杂志《Clinical Cancer Research》发表了一项由中国汕头大学、暨南大学和美国MD安德森癌症中心等机构的研究人员完成的II期临床研究的结果，这是全球第一个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床试验数据。

该研究纳入了 128 位病理诊断为食管鳞癌的患者，随机分配到二甲双胍组和安慰剂对照组，从确诊到手术，有46位患者每天服用250mg的二甲双胍；对照组42位患者每天服用安慰剂。终每组都有38位患者的数据可分析评估，两组患者的平均服药时间为10天左右。

通过分析治疗前后的食管鳞癌肿瘤样本，研究人员发现二甲双胍治疗组的患者中有45%在治疗后TIME（肿瘤病灶内的免疫微环境）往积极的方向发展，而安慰剂对照组这一比例只有8%。

具体来看，低剂量二甲双胍治疗后，肿瘤中杀伤性T细胞的数量显著增加，肿瘤抑制性巨噬细胞显著增加，而肿瘤促进性巨噬细胞的占比则下降了。 

基于这一研究结果，研究人员认为二甲双胍可能通过改善TME，从而使食管鳞状细胞癌患者获益，这为临床开展二甲双胍联用免疫检查点抑制剂治疗提供了新的思路和可能。

所有肿瘤患者都适合使用二甲双胍抗癌吗？

虽然二甲双胍在癌症防治领域显示了它神奇的功效，但不建议大家盲目跟风，原因主要有两点：

二甲双胍并非人人适用

虽然经过60余年的临床验证，二甲双胍的总体安全性很高，但其潜在的不良反应也需要谨慎对待。

除了会引发腹泻等胃肠道不良反应以外，二甲双胍也会导致非常罕见但严重的不良反应风险，比如 乳酸酸中毒症。

因此，对于有慢性肾病的患者，临床实践中都会对二甲双胍的使用比较谨慎。对于使用二甲双胍的患者，需要注意监测乳酸酸中毒。

另外， 长期大剂量服用二甲双胍 ，可能影响维生素B2、维生素B12、维生素C和叶酸等的吸收，造成贫血、毛细血管和周围神经损害，对微量元素钙、磷的吸收也有一定影响。 

大多临床试验都处于临床前研究或者初期阶段

从2005年开始，关于二甲双胍抗癌效果的研究就未停止过，但只有一小部分经过临床试验初步证明，可以给临床治疗带来改变，而大部分相关的研究其实还不是很成熟，需要进一步研究以及足够长的时间观察来实锤效果。

所以，不建议大家轻易尝试。如果要用，一定要在医生指导下使用。