2022 ASH学术速递｜泽布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺在新诊断老年DLBCL中显示出令人鼓舞的疗效和可接受的耐受性

研究背景

R-CHOP方案是DLBCL患者的标准一线治疗方法，然而老年患者对化疗的耐受性较差，需要毒性更小的靶向治疗。既往研究显示第一代BTKi伊布替尼联合R-CHOP方案在年龄<65岁non-GCB的DLBCL患者中表现出相当的疗效²。来那度胺作为一种口服免疫调节剂，已有研究显示可改善高风险DLBCL患者的无进展生存期（PFS）³，伊布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺方案在新诊断non-GCB DLBCL中显示出可期望的疗效⁴，然而伊布替尼与老年患者毒性增加有关，相对于伊布替尼，二代BTKi具有更特异的激酶选择性，因此本研究旨在探索无化疗治疗方式泽布替尼/奥布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺（BTKiR2）在老年新诊断DLBCL中的疗效和安全性。 

研究方法

2020年6月-2022年3月，纳入年龄≥65岁新诊断DLBCL患者。从第2天开始，口服泽布替尼（160mg po bid）或口服奥布替尼（150mg po qd），第1天静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m²，第2-15天口服来那度胺（10-20 mg），每21天为一周期，持续6个周期。在6周期后完全缓解（CR）以及部分缓解（PR）的患者接受来那度胺（10- 20mg，1-21天，28天/周期）维持治疗多2年。研究主要终点为4周期以及6周期后PET-CT评估CRR结果，次要终点为OS、PFS、发病率以及不良事件。

研究结果

入组38例患者，其中37例患者疗效可评估。中位年龄75岁（65-87），女性患者37.8%，R-IPI高危患者62.2%，晚期患者67.6%，Ki-67≥80%患者75.7%，GCB亚型患者24.3%，双表达型患者16.2%。21.6%（n=8）的患者接受OR2方案治疗，78.4%（n=29）的患者接受ZR2方案治疗。

中位随访9个月（3–24个月），CR率为64.9% （n=24）。预估1年PFS率为57.3% （95% CI 12.8-19.8），1年总生存（OS）率为71.0% （95% CI 16.3-22.1）。

24例患者接受维持治疗，16.7%（4/24）的患者复发。中位复发时间为4.5个月。在CNS-IPI高危患者（n=15）中，6.7%的患者发生中枢神经系统淋巴瘤，86.6%的患者避免腰椎穿刺。无B症状（P= 0.042）或LDH正常（P= 0.035）的患者CR率较高。

根据基线时的疾病分期、细胞来源和Ki-67%的缓解和生存率无差异。所有MCD亚型（MYD88和CD79B双突变）患者（n=3）均达到CR,TP53突变患者（n=5）中，1例患者在第6周期结束后4个月复发，1例疾病稳定（SD）患者转移到化疗，其余3例患者在提交摘要时仍处于CR。1例患者在评估为疾病进展（PD）后检测到CARD11突变，提示NF-κB激活。42.9%（3/7）的合并SD或PD的胃肠道淋巴瘤患者转行化疗。1例心脏淋巴瘤（GCB亚型）患者和2例EBV阳性患者反应不佳。1例并发DLBCL和肺腺癌的患者在淋巴瘤中达到了CR。

常报道的治疗相关不良事件（TEAE）为皮疹伴瘙痒（32.4%）和中性粒细胞计数下降（29.7%）。≥3级TEAE为中性粒细胞计数下降（8.1%）、皮疹伴瘙痒（5.4%）、血小板减少（2.7%）和肺炎（5.4%）。房颤发生率为2.7%（1/37）。无≥3级出血事件报告。只有1例患者因3级皮疹停止治疗。

研究结论

与常规化疗相比，BTKiR2方案在新诊断的老年DLBCL患者中表现出令人鼓舞的缓解率、生存率和安全性，同时也可能保护中枢神经系统免受淋巴瘤浸润。B症状和LDH升高为预后不良的预测因素，TP53突变可能与高复发风险相关。期待更长时间的随访来显示BTKiR2的长期疗效。

专家点评

DLBCL是一种可的疾病，但仍有40-50%的患者在治疗后出现难治或复发，因此识别预后不良以及高危DLBCL患者并给予相应的个体化治疗至关重要。老年患者常常由于骨髓储备有限、药物代谢改变、共病或身体功能和/或认知功能受损而导致化疗耐受性下降。现阶段新型小分子靶向药物在DLBCL治疗中发挥着越来越重要的作用，NCCN指南也BTKi作为复发难治DLBCL（包括老年患者）患者的治疗选择。泽布替尼作为新一代BTKi，有更高的BTK占有作用以及较低的脱靶效应，已得到ALPINE和ASPEN头对头研究的进一步证实。从本次汇报数据来看，泽布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺在新诊断老年DLBCL显示出令人鼓舞的疗效和可接受的耐受性，期待更长随访的生存数据。相信随着分子技术的广泛开展，对DLBCL生物学行为和预后影响的深入认识，BTKi等新药将为进一步提高老年DLBCL患者的疗效和安全性提供重要依据。