老年患者肺癌后谵妄的危险因素及列线图预测模型的建立

【摘要】 目的 

探讨老年患者肺癌后谵妄（POD）的危险因素，并在此基础上构建与验证预测POD发生风险的列线图模型。

方法 

选择择期全麻下行肺癌老年患者580例，男349例，女231例，年龄≥65岁，ASA Ⅰ—Ⅲ级。根据术后3 d内是否发生POD将患者分为两组：POD组与非POD组。通过Lasso回归筛选与POD发生相关的临床变量，并采用多因素Logistic回归分析确定独立危险因素，以此建立预测POD发生风险的列线图模型。分别通过C-index、校准曲线和受试者工作特征（ROC）曲线验证模型的区分度、一致性和准确性，并采用决策曲线分析（DCA）确定模型的临床实用性。

结果 

有46例（7.93％）患者发生POD。多因素Logistic回归分析显示，年龄≥75岁、术前简易精神状态量表（MMSE）评分≤25分、术前预后营养指数（PNI）＜45、查尔森合并症指数（CCI）评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为POD的独立危险因素。以此构建的列线图模型经内部验证，该模型的C-index为0.864（95％CI 0.811～0.917）；校准曲线显示，该模型预测POD发生风险与实际POD发生风险平均误差为0.038；ROC曲线显示，该模型预测POD发生风险的曲线下面积为0.866（95％CI 0.835～0.892），敏感性86.96％，特异性73.78％；DCA分析显示该模型具有较好的临床实用性。

结论 

年龄≥75岁、术前MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h是肺癌老年患者POD的独立危险因素，依此构建的列线图模型对POD发生风险具有良好的预测效能。

【关键词】老年；肺癌；术后谵妄；危险因素；列线图；预测模型 

术后谵妄（postoperative delirium，POD）是一种发生在术后急性期的急性、波动性神经功能障碍，以在意识状态、认知功能、注意力、记忆力、睡眠-觉醒周期、精神和行为等方面发生急性改变为主要临床特征［1-2］。肺患者POD发生率为5%～16%，在老年患者中更为普遍，且与术后恢复差、住院时间延长、医疗费用增加、死亡率增高以及长期的认知功能和生活质量下降有关［3-5］。早期识别POD高危患者并针对性地制定个体化预防措施，对降低POD发生率至关重要，但目前临床中尚缺乏有效的POD风险评估工具［1］。与简单量化危险因素如年龄、手术时间等比较，疾病预测模型可有效地筛选高危患者，其中列线图是一种可以通过整合危险因素并实现图形化、可视化的风险预测模型，被广泛应用于肿瘤学领域［6-7］。然而，迄今为止较少有研究探讨列线图模型在预测老年肺癌患者POD风险中的价值。因此，本研究拟通过应用Lasso回归和Logistic回归筛选老年肺癌患者POD的危险因素，并以此构建预测POD发生风险的列线图模型，旨在为临床早期识别POD高危人群提供参考。

资料与方法

一般资料 

本研究为回顾性队列研究，经医院伦理委员会批准（LW2021174）。选择2016年1月至2021年10月接受择期全麻下行肺癌老年患者，性别不限，年龄≥65岁，术前病理诊断为肺癌，并接受择期全麻下行肺癌。排除标准：伴有精神病史、痴呆或术前、术中并发谵妄，酗酒或药物依赖，伴有严重视力、听力、语言功能障碍，不能进行有效沟通，伴有急性心脑血管疾病或急慢性感染，伴有重要器官衰竭、血液病、其他部位恶性肿瘤，围术期因其他原因导致意识障碍，术后3 d内死亡或临床资料不完整。

麻醉方法  

患者术前1 d 22：00开始禁食、禁饮，入手术室后常规监测生命体征、SpO2、ECG，术前留置颈内静脉导管、桡动脉导管并监测CVP、有创血压。麻醉诱导：丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 mg/kg和罗库溴铵0.5～1.0 mg/kg。双腔支气管导管插管连接麻醉机进行容量控制机械通气，VT 6～8 ml/kg，RR 10～12次/分，I∶E 1∶2，维持PETCO2 35～45 mmHg，单肺通气期间维持PETCO2 35～55 mmHg。麻醉维持：术中静脉持续泵入丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1和顺式阿曲库铵0.1 mg·kg-1·h-1，并根据麻醉深度调整药物剂量，维持BIS 40～60，术中MAP、HR波动幅度不超过基线值的20%。

术毕均采用PCIA，镇痛泵配方：右美托咪定1 μg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、托烷司琼15 mg加生理盐水稀释至100 ml，背景剂量1.5～2.0 ml/h，单次追加剂量1.5～2.0 ml，锁定时间15～20 min。手术结束后，待患者恢复自主呼吸，肌力恢复良好，拔除气管导管，继续观察15 min 后送回病房，病情危重患者按需带管送入重症监护病房，并接受相同的术后治疗和康复管理。

观察指标 

收集人口学信息和术前一般资料，包括性别、年龄、BMI、ASA分级、预后营养指数（prognostic nutritional index， PNI）（PNI≥50，营养良好；45≤PNI＜50，中度营养不良；PNI＜45，重度营养不良）、吸烟史（每天至少吸1支烟，连续吸烟1年以上和戒烟不足1年）、饮酒史（平均每日饮酒大于1个标准饮酒量，连续饮酒1年以上和戒酒不足1年，1个标准饮酒量相当于葡萄酒120 ml或啤酒360 ml或白酒45 ml）、基础疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、高血压、2型糖尿病、冠心病、慢性颈/腰椎病、脑卒中、慢性胃炎/胃十二指肠溃疡等）并计算查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index， CCI）、简易精神状态量表（mini mental state examination， MMSE）评分（0～30分，评分越高表示认知功能越好）、病理类型（鳞癌、腺癌和其他类型）以及术前肺活量（vital capacity, VC）、第1秒用力呼气量（FEV1）和FEV1与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）等肺功能指标和实验室指标（Hb、LyC、Glu、TP、ALB、CRP）；手术相关资料，包括手术方式、肺切除方式、手术持续时间；术中指标，包括术中失血量、术中低血压（MAP＜60 mmHg或MAP下降幅度≥基线值的20％，并需要液体复苏或血管活性药物处理［8］）以及术中麻醉药物用量和输液量；术后情况，包括术后3 d内是否发生POD等。

根据术后3 d内是否发生POD将患者分为两组：POD组和非POD组。POD的判定标准：于术后1～3 d，参照文献［9］中意识模糊评估法（confusion assessment method， CAM），每日早晚两次（08：00—10：00和20：00—22：00）进行POD评估：（1）急性起病，意识状态波动；（2）注意力不集中；（3）意识水平下降；（4）思维紊乱；在（1）和（2）的基础，加上（3）和（4）中至少一条，即可诊断为POD。

统计分析 

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（M）和四分位间距（IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线确定指标的佳截断值，并将其转化为二分类变量纳入下一步分析。然后纳入所有分类变量，应用R软件进行Lasso回归模型和多因素Logistic回归模型分析，筛选和确定独立危险因素，并依此构建列线图模型。采用Bootstrap法（重复抽样1 000次）对列线图模型进行内部验证，并分别通过一致性指数（index of concordance， C-index）、校准曲线和ROC曲线验证列线图模型的区分度、一致性和准确性；采用决策曲线分析（decision curve analysis， DCA）确定模型在不同阈值概率下的净获益，并绘制DCA曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

结  果

本研究共纳入患者580例，有46例（7.93%）患者发生POD。与非POD组比较，POD组年龄≥75岁、PNI＜45、CCI≥2、MMSE评分≤25分比例和术中低血压比例明显升高，BMI≥23.9 kg/m2比例明显降低（P＜0.05）。

采用Lasso回归模型对POD相关变量包括一般人口学资料、疾病基本特征以及围术期指标等15个分类变量进行筛选，结果显示，随着λ值增大，模型压缩程度越大，进入模型的自变量个数减少，当λ取小值0.006 3时，在15个特征变量的基础上缩减为10个潜在的预测因素，包括年龄、BMI、吸烟、CCI评分、MMSE评分、PNI、病理类型、ASA分级、手术时间和术中失血量，并且在Lasso回归模型中具有非零系数。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥75岁、MMSE评分≤25分、PNI＜45、CCI评分≥2分、鳞癌、术中低血压和手术时间≥3 h为老年肺叶切除术患者POD的独立危险因素。基于多因素Logistic回归分析结果，通过R软件建立老年肺叶切除术患者POD风险的列线图预测模型。

通过Bootstrap重复自抽样法对预测老年肺叶切除术患者POD风险的列线图模型进行内部验证，结果显示，列线图模型的C-index为0.864（95％CI 0.811～0.917），说明该列线图模型区分度良好；经过重复Bootstrap自抽样1 000