免疫疗法除了PD-1还有啥？揭秘脊索瘤疫苗的研究进展

这种mRNA癌症疫苗主要是通过诱导机体产生细胞毒性T细胞，将带有特定肿瘤抗原的肿瘤细胞清除掉。其实，类似的治疗性疫苗早已出现，并开始用于脊索瘤治疗的临床研究了。目前主要有两种用于脊索瘤的肿瘤疫苗，本篇将介绍其中一种叫做MVA-BN-Brachyury的疫苗的1期临床试验新研究进展。

1、MVA-BN Brachyury疫苗治疗脊索瘤的原理是什么？

MVA-BN Brachyury（鼠短尾突变体表型酵母疫苗）是一种新型肿瘤免疫疗法候选药物，作用是针对表达brachyury蛋白质的肿瘤细胞产生强烈的T细胞免疫反应。

Brachyury是一种在晚期癌症中高表达的转录因子。该基因的高表达会促使癌细胞从上皮形态向间充质形态转变，增强癌细胞的迁移和侵袭能力，导致肿瘤进展。

在胃肠癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌等多种实体瘤中都能发现brachyury的高表达，但在大多数正常组织中未发现brachyury。

脊索瘤中也同样发现了brachyury的高表达。特别是brachyury的基因重复，似乎是导致家族性脊索瘤的主要易感因素。尽管brachyury对于脊索瘤发病的作用没有完全明确，但普遍认为，该基因对于脊索瘤的发生发展至关重要，因此被视为脊索瘤的特异性分子标志物和潜在治疗靶点。

MVA-BN Brachyury疫苗的临床前研究表明，该疫苗可以激活专门针对brachyury 的T细胞反应。由于脊索瘤高表达brachyury，激活的T细胞就可以识别并攻击这些肿瘤细胞。

另外，该研究还表明，以前的肿瘤治疗性疫苗通常通过皮下或肌肉注射给药，但与这些途径相比，通过静脉注射某些疫苗或许可以诱导更高的免疫原性。

2、MVA-BN Brachyury的1期临床试验

2020年1月至2021年3月，13名患者在美国马里兰州的NIH临床中心接受了治疗。患者平均年龄为60岁，男性占69%。患者的体能状态良好（ECOG评分 0-1），器官和骨髓功能均正常。

13名患者中包括10名脊索瘤患者、1名乳腺小细胞癌患者、1名结直肠癌患者和1名前列腺癌患者。入组患者中，46.2%的患者处于肿瘤的局部晚期，53.8%的患者有肿瘤转移。

试验分成三个剂量组：1组：1×10 7个感染单位（Inf. U.）；2组：1×10 8个感染单位 （Inf. U.）；3组：1×10 9 个感染单位（Inf. U.）。乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌患者接受第一个剂量组治疗，而第二和第三剂量组仅用于脊索瘤患者。

在第1天、第22天和第43天进行3次静脉注射给药。并在入组时、疫苗接种1个月和接种后 3个月时进行效果评估。

3、临床试验的结果如何？

一次疫苗接种3个月后进行的结果评估显示，一名患者出现了部分缓解（PR），四名患者病情稳定（SD），八名患者病情进展。一名部分缓解的患者和三名病情稳定的患者感到疼痛症状得到改善，每天使用的镇痛剂减少了。

部分缓解的患者是一个59岁白人男性，他的腰椎转移性脊索瘤已发展至前腹。在过去5年里，手术、质子放疗、冷冻消融、PD-1及其他研究性治疗（IL-2免疫激动剂）等均未对肿瘤产生效果，患者入组前的6个月里未接受任何治疗，并正在考虑过渡到临终关怀治疗以缓解疼痛。

该患者在第三剂量组接受了3次静脉 MVA-BN-brachyury-TRICOM治疗。在第一次治疗后的48小时内，患者感到腹部有一种饱胀感，同时出现水肿，可能是肿瘤炎症反应导致的下肢血管受压，一周内消退。

在第三次疫苗治疗之前，检查发现之前的外生性肿瘤正在消退，渗血的皮肤破损开始愈合，并且注意到疼痛的临床改善。治疗结束时，该患者的腹部皮肤已完全愈合，腹部外只剩下一小块残余肿瘤。治疗反应的评估显示，肿瘤大小减少了33%，但肿瘤体积减少了66%。该患者的病情部分缓解至少持续了10个月，体能状态和生活质量也在持久改善。

然而，目前尚不清楚是何种个人或疾病因素导致了该患者对疫苗的良好反应。

免疫研究表明，MVA-BN-brachyury-TRICOM在大多数患者中产生了brachyury特异性 T 细胞，证明了这种疫苗的免疫原性。

4、MVA-BN Brachyury在临床试验中出现了哪些副作用？

研究中没有观察到剂量限制毒性(DLT)，出现的与治疗相关的3级不良事件是一名肝转移患者的右上腹疼痛。其他患者均为1级或2级。

另外，有4名患者经历了与剂量效应趋势相关的1级和2级细胞因子释放综合症（CRS），在第三剂量组的所有患者中都观察到发烧、寒战、低血压等常见CRS症状。但这些症状在所有入组患者中都是暂时的，并多在24小时内恢复到正常水平。

5、所有部位的脊索瘤都能接受这种疫苗治疗吗？

目前，还不清楚颅底斜坡脊索瘤与骶骨脊索瘤之间的肿瘤生物学差异，是否足以让人们将这两种肿瘤完全分开。

由于斜坡肿瘤体积小，难以测量，并且疫苗介导的炎症可能会使颅压升高，从而给患者带来风险。因此，未来的临床试验可能会考虑排除有这种风险的颅底脊索瘤患者。