帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子，可作为癌症治疗靶点

万事万物，皆有始有终，对细胞而言，也是如此。在正常人类细胞中，位于染色体末端的端粒会随细胞分裂而不断缩短，当端粒缩短到一个极限后，细胞就会停止分裂，这就是的“海弗里克极限”。 

然而，凡事皆有例外，与正常细胞不同，癌细胞可以无限分裂，其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高，可以修复端粒，从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是，许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒，而是通过端粒延长替代机制 （ALT） 来防止端粒缩短，这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞 （ALT细胞） ，它们占据人类肿瘤的大约10%。 

端粒重复RNA（TERRA）在正常细胞中含量很低，但在ALT细胞中含量则高得多。在那里，它会引起受控的DNA损伤，然后在一个被称为断裂诱导端粒合成 （BITS） 的过程中修复，增加端粒的长度。然而，这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤，当TERRA表达水平超过一定水平时，ALT细胞也会停止分裂并死亡。 

实际上，这之前的研究中，该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖。他们开发了一种抑制TERRA转录的分子药物，减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤，从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。

在这项发表于PNAS上的研究中，研究团队尝试了另一个相反的方向——观察在ALT细胞中过度表达TERRA会发生什么。 研究团队猜测假设，TERRA的表达很可能存在一个阈值，一旦超过这个阈值，端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。 

事实证明确实如此，他们发现，当过表达TERRA时，造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力，以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA，导致多个端粒同时丢失，阻碍了细胞的分裂。

在ALT细胞中过度表达TERRA这意味着，TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点：通过降低它的水平，我们可以阻止端粒的维持；而通过增加TERRA的水平，我们可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度，导致癌细胞死亡。 简而言之，TERRA更像是一把双刃剑，无论是用哪一面 （过表达或抑制） 都能对敌人 （ALT细胞） 造成巨大的伤害。

目前，研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白，并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物，以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。