癌症本质是多维时空“生态进化合一”的生态病

鼻咽癌是我国南方尤其是广东珠三角地区常见的一种头颈部恶性肿瘤，又称为“广东瘤”，是我国的特色癌种，其发生发展与微生物如EBV、HPV和细菌感染以及化学物刺激等有密切关系，具有高度的肿瘤间和肿瘤内异质性以及遗传易感性等特点。与其他人类肿瘤一样，通常被认为是一种基因病。

该综述以鼻咽癌作为肿瘤研究的切入点，创造性构建鼻咽癌生态学理论以及人类肿瘤生态树，明确提出肿瘤（包括鼻咽癌）本质上是多维时空生态进化合一的生态病，而并非基因病。

作者认为，“肿瘤进化和生态是照亮彼此的光芒”。鼻咽癌生态学理论和肿瘤生态树的构建将打开一个新的视野，并为我们了解这种疾病的复杂进展以及为患者制定潜在价值的预防和治疗策略提供新范式。

首先，作者讨论了鼻咽癌（肿瘤）是一个进化生态合一的病理生态系统，肿瘤微环境是肿瘤异质性和进化的主要决定因素，肿瘤的发生发展包括正常细胞癌变等均可被认为是肿瘤细胞与微环境相互作用、此消彼长或共同进化的一个“阴阳”病理生态过程；其中，“基因组不稳定和突变；Genome instability ＆ mutation”可导致种群物种多样性和进化适应，其他癌症特征则通过生存和繁殖能力的动态变化影响肿瘤细胞的生态适应。

癌细胞间充质表型（梭形癌细胞）、血管生成拟态以及癌细胞形似反应性增生淋巴组织等病理现象均可视为肿瘤对外界环境的一种形态和生存适应。这里要说明的是，无论是肿瘤细胞还是周边的微环境细胞，各自本身亦均涉及到生态和进化。作者作出结论，“肿瘤微环境是照亮进化的光芒”。

癌症转移通常被人们认为是一个单向过程。鼻咽癌细胞作为入侵物种，其转移过程可视为肿瘤细胞通过跳跃扩散等方式进行的多向生态扩散，由原发生态系统、循环生态系统、转移生态系统和多向生态系统等组成（鼻咽癌入侵生态学）。作者讨论了循环肿瘤细胞（CTCs）在转移到远处器官/组织的过程中所遇到的扩散障碍，例如为了适应选择压力采取的保守进化休眠策略、以及作为“ecological engineers；生态工程师”对新居住地进行“pre-me[x]tastaticniche；转移前生态位”改造，使到肿瘤种群得以生存、繁殖和进一步传播。作者认为鼻咽癌（肿瘤）这些生态系统的恶性细胞并不是混乱的细胞团。为了提高存活率并目的是繁殖更多的后代，整个生态系统中各种肿瘤细胞群在复杂的微环境中进行“智能”互作交流，对外部因素的刺激做出快速反应，并通过生态进化动力做出优化的决策。多向扩散模型将为复发/转移性鼻咽癌的有效预防和治疗提供新的思考路径。

接下来，作者阐释了鼻咽癌进展中的基本生态学原理，包括种内关系和种间关系：前者包括种群共存（coexistence）、竞争（competition）、空间行为（spatial behavior）以及通讯行为（communication behavior）等。比如，对有限空间和资源的竞争降低了肿瘤细胞的密度和数量。尤其像形成缺氧和酸性这样的恶劣微环境时，更能适应的种群将赢得竞争，并被赋予入侵表型；后者主要包括竞争（competition）、捕食（predation）、寄生（parasitism）和互利共生（mutualism）等。系统/局部“冷热”免疫系统的捕食可能是鼻咽癌中肿瘤细胞的重要选择压力，其导致免疫应答。肿瘤的进化也使抑制性免疫信号在肿瘤间质内募集，进而引起肿瘤免疫逃逸。值得注意的是，这些种间关系并非孤立存在，而是相互依存和转化；互利共生是其中重要的一环，肿瘤细胞和细胞微环境在时空动态中相互作用，甚至协同进化。“桑基鱼塘”是我国长三角地区常见的农业生态养殖模式，有着悠久的传统历史。在该文中，作者将“桑基鱼塘”模式与肿瘤生态系统的动态互惠进行类比

作者认为，肿瘤出芽可以被视为癌症的重骑兵，其理想战场是肿瘤-宿主界面，而肿瘤细胞的表型可塑性是界面的特征之一。在这里需要注意的是，肿瘤侵袭边缘由于其蜿蜒弯曲、不规则性导致的边缘效应（edge effect）。作者认为，适应性潜能，例如可以通过弯曲的形状模式实现界面中维持的肿瘤细胞增殖信号大化，就如形态奇异的手指状“创生之柱”一样，许多新生恒星在其前端孕育和诞生。

随后，作者探讨了鼻咽癌的选择驱动因素和包括热疗和适应性治疗等在内的生态治疗，并进行了总结以及对未来的展望。肿瘤生态学的研究并非一朝一夕。在过去的几十年里，一些癌症科学家在不同层面构建了相关的理论（学说）对该领域进行探求。

早在20世纪60年代初，Smithers DW就将肿瘤视为一种组织疾病；80年代，Heppner GH等提出肿瘤为“生态系统”的观点；90年代，Pienta K J等提出肿瘤可视为“一个复杂的适应系统”，并于2008年提出肿瘤“生态治疗”策略。作者在这里明确提出，肿瘤是一种多维时空生态进化合一的生态病。

文末，作者再次强调人类癌症的发生和发展（例如，从正常到病变、从早期到晚期、从局部到扩散等）均可视为一种生态病，一个多维的跨组织层次的时空生态进化合一的过程。在这种无序细胞组织结构的生态病理系统中，实质细胞与其特定的微/-环境如微生物、免疫细胞、基质细胞和非生物因子（以及能量、信息和物质的交流）相互作用、甚至共同进化和适应。由此，作者构建出人类肿瘤生态树，为该领域提供了一个全面的框架认识和研究方向。