热门靶点KK-LC-1治疗三阴性乳腺癌的新进展

在各种癌症中，乳腺癌是一种发病率高、死亡率第二高的恶性肿瘤[1]。据统计，乳腺癌新发病例数约占每年女性新发恶性肿瘤总数的30%，对全球女性的生命健康构成极大威胁[2]。其中三阴性乳腺癌与其他类型的乳腺癌相比具有异质性强、恶性肿瘤高、预后差的特点，目前尚无有效的临床治疗方案。而复发和转移是三阴性乳腺癌患者死亡的主要原因，因此明确三阴性乳腺癌侵袭和转移等的调控机制，筛选新的治疗靶点，改善患者的治疗效果和提高生存期限是目前三阴性乳腺癌研究的重点。

KK-LC-1（Kita-Kyushu Lung Cancer Antigen-1）是一种肿瘤睾丸抗原，也称为CT83或Cxorf61，是热门抗癌靶点CTAs蛋白家族的成员。CTA蛋白家族的特点在于主要在肿瘤和睾丸组织中表达，但在其他正常组织中表达低或无表达，这一特性使得CTA家族蛋白许多抗原靶点成为热门的抗癌靶点，比如XAGE-1、NY-ESO-1、MAGE-A4等。之前有关KK-LC-1靶点的研究及临床试验主要集中在胃癌、肺癌和肝癌[3-6]。但很少有研究探讨KK-LC-1在乳腺癌治疗中的作用。

近期发表于《转化医学杂志》的一项研究同样佐证了KK-LC-1 的表达情况[7]，KK-LC-1在三阴性乳腺癌组织中的表达高于正常乳腺组织，并且研究发现KK-LC-1高表达与乳腺癌患者不良的生存结局有关。该研究利用体外和体内实验探讨了KK-LC-1的表达对三阴性乳腺癌患者的发展作用以及预后影响、调控机制。该研究也筛选提供了一种靶向KK-LC-1的新型小分子化合物药，将为三阴性乳腺癌临床治疗提供新的途径 

体外研究表明，KK-LC-1沉默能抑制三阴性乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移和损伤修复能力，提高细胞凋亡率，阻断G0-G1期细胞周期。体内研究表明，KK-LC-1沉默可降低裸鼠的肿瘤重量和体积。结果表明，KK-CL-1可以通过MAL2/MUC1-C/PI3K/AKT/mTOR通路调控三阴性乳腺癌的恶性生物学行为。KK-LC-1通过MAL2 / MUC1-C / PI3K / AKT / mTOR途径促进三阴性乳腺癌细胞的恶性生物学行为。研究人员同时筛选了Z8小分子化合物，该化合物靶向KK-LC-1，通过抑制MAL2 / MUC1-C / PI3K / AKT / mTOR通路发挥出色的肿瘤细胞杀伤能力。

临床疗效统计发现高KK-LC-1 mRNA表达的患者的OS(overall survival,总生存期)、DFS（disease-free  survival，无病生存期）明显短于低KK-LC-1表达的患者（p＜0.001），研究人员将KK-LC-1 高表达细胞系MDA-MB-231进行了基因敲除试验，把 MDA-MB-231/ NC（未敲除对照）和MDA-MB-231 / KD（敲除）细胞注射到裸鼠皮下脂肪垫中，通过分析裸鼠肿瘤形成后体积和质量的变化，发现KK-LC-1基因敲除显着降低了裸鼠肿瘤的体积和重量。

在证明了KK-LC-1对三阴性乳腺癌治疗是一个好靶点的基础上，研究人员进一步进行了靶向KK-LC-1的小分子化合物筛选和药敏试验。研究人员通过AlphaFold蛋白结构数据库（www.alphafold.ebi.ac.uk），获得了KK-LC-1蛋白的三维结构，使用MCE化合物库筛选了小分子化合物Z839878730（以下简称“Z8”）。分子匹配结果表明KK-LC-1蛋白与Z8之间具有良好的结合能力（图5）。研究人员使用药物敏感性测试测试了Z8在MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞上的增殖抑制能力，发现Z8在三阴性乳腺癌细胞系中具有良好的增殖抑制能力。同时，研究证明Z8处理不能显着影响人类正常乳腺细胞MCF10A细胞的增殖，凋亡，损伤修复能力和细胞周期。

综合该研究的全部内容，可以总结如下几点：

1. 研究人员发现KK-LC-1蛋白在三阴性乳腺癌组织中的表达高于正常组织，这种高表达与患者的不良存活率相关。

2. KK-LC-1通过MAL2 / MUC1-C / PI3K / AKT / mTOR途径促进三阴性乳腺癌细胞的恶性生物学行为。

3. 研究人员筛选了Z8小分子化合物，该化合物靶向KK-LC-1，通过抑制MAL2 / MUC1-C / PI3K / AKT / mTOR途径具有出色的肿瘤细胞杀伤能力。

4. 这些研究确定了KK-LC-1是一个非常不错的新的治疗靶点，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的治疗策略。