早期非小细胞肺癌领域三大关键研究更新结果

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间6月2日~6月6日召开。近年来，免疫治疗在早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域不断取得突破性进展。2023年ASCO大会上，也将有多项早期肺癌领域重磅级研究亮相，其中，KEYNOTE-091、CheckMate-816、IMpower010三项关键研究也将公布新结果。

KEYNOTE-091：帕博利珠单抗用于早期NSCLC辅助化疗后的辅助治疗

背景：III期PEARLS/KEYNOTE-091研究第二次中期分析显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗明显改善完全切除IB–IIIA期NSCLC总人群患者无病生存期（DFS），患者可能接受或未接受辅助化疗（至多4周期）（n=1177，HR=0.76，P=0.0014）。2023年ASCO大会上，研究者公布帕博利珠单抗用于1~4周期辅助化疗后辅助治疗的结果。

方法：符合条件成人患者经病理学证实为完全切除IB（T≥4 cm）、II或IIIA期NSCLC患者（AJCC v7），ECOG PS评分为0或1，不论PD-L1表达状态，既往未接受新辅助放疗或化疗。患者按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂治疗（Q3W）（1 年），分层因素包括辅助化疗（是/否）。双重主要终点是ITT人群和PD-L1 TPS ≥ 50%人群的DFS。

结果：ITT人群共1177例患者，其中1010例（85.8%）患者接受辅助化疗并被纳入本次分析，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别纳入506例和504例患者，中位剂量数分别为17和18。2021年9月20日数据截止时，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有52.6%和64.9%患者完成治疗。随机化至数据截止的中位时间为37.4个月。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为58.7个月（39.2个月~NR）和34.9个月（28.6个月~NR）（HR=0.73），两组的预估18个月DFS率分别为73.8%和63.1%。在PD-L1 TPS≥50% 患者中，帕博利珠单抗组（n=143）和安慰剂组（n=141）的中位DFS均未达到（HR=0.80）。两组中3~5 级不良事件（AE）发生率分别为34.3%和25.7%，其中5级AE发生率分别为2.2%和1.0%。

结论：与ITT人群结果一致，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗明显改善IB（T2a≥4cm）、II或IIIA期NSCLC患者完全切除序贯含铂辅助化疗患者亚组的DFS。基于此，FDA批准了帕博利珠单抗辅助治疗适应证，用于IB期（T2a≥4cm）、II或 IIIA期NSCLC患者切除和辅助含铂化疗后的辅助治疗。

CheckMate 816：新辅助免疫治疗后接受 vs 未接受手术治疗患者的临床结局

背景：CheckMate 816显示，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗＋化疗明显改善可切除NSCLC患者无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）。2023 ASCO大会上，研究者公布新辅助治疗后接受或未接受手术患者的临床结果。

方法：研究纳入IB 期（肿瘤≥4 cm）-IIIA期（AJCC第7版）可切除成人 NSCLC患者，ECOG PS≤1且无已知EGFR/ALK变异。患者按 1:1比例随机分配至3周期纳武利尤单抗（360mg）+化疗组（N＋C）（Q3W）或化疗组（C)（Q3W），随后6 周内进行手术。主要终点为EFS和pCR。探索性分析包括至死亡或远处转移时间（TTDM）和接受/未接受手术患者的EFS2。

结果：在358例接受随机分配的患者中，N＋C组和C组分别有149例（83%）和135例（75%）接受手术。接受或未接受手术患者的基线特征类似，但未接受手术患者ECOG PS评分1（两组）或来自欧洲（N +C 组）占比较高。N＋C组和C组分别有11例和17例患者因疾病进展（PD）而取消手术，其中分别有4例和15例患者为局部进展，分别有3 例和2例患者发生远处转移，N+C组中有4例患者同时发生局部进展和远处转移。2022年10月14日数据库锁定时，中位随访时间为41.4 个月，不论治疗组如何，与未接受手术治疗相比，接受手术患者的EFS、TTDM 和 EFS2在数值上更优。在接受手术治疗的患者中，N+C组和C组的中位TTDM分别为未达到和46.8 个月（HR=0.55），3年TTDM率分别为77% 和 59%。在未接受手术的患者中，N+C组和C组的中位 TTDM分别为 24.8个月和15.6个月（HR=0.63），3年TTDM率分别为36%和13%。在未接受手术的患者中，N+C组和C组分别有 17例（57%）和28例（64%）患者接受后续治疗：放疗（37% vs 41%）、手术（3% vs 2%）、系统治疗（50% vs 52%）。在接受手术治疗患者中，N+C组和C组分别有38%和36%患者发生3/4 级治疗相关AE，未接受手术患者中两组3/4 级治疗相关AE发生率分别为26% 和46%。

结论：CheckMate 816研究显示，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗能为接受手术的NSCLC患者带来长期生存获益。探索性分析显示，在未接受手术的患者中，纳武利尤单抗+化疗也与TTDM数值更优相关。

IMpower010：阿替利珠单抗辅助治疗可为不同KRAS突变状态患者带来DFS获益。

背景：III 期 IMpower010试验达到主要DFS 终点。基于此，阿替利珠单抗已在多个国家获批用于完全切除PD-L1 TC≥1%或≥50% II-IIIA期NSCLC患者含铂辅助化疗后的辅助治疗。KRAS突变是转移性 NSCLC 中常见（27%）的致癌驱动基因，其中KRAS G12C占比约11%。2023 ASCO大会上，研究者公布IMpower010研究中按不同KRAS突变分层的DFS结果。

方法：符合条件患者完全切除后接受含铂双药化疗（1~4周期，1周期21天），随后被随机分配接受阿替利珠单抗（1200mg，每3周1次，16周期）或佳支持治疗 (BSC)。本次事后分析评估了不同KRAS突变状态患者的DFS结果。使用全外显子组测序 (WES) 对切除肿瘤组织KRAS突变状态进行回顾性评估，包括所有KRAS突变类型，因患者数量有限，未对KRAS G12C亚组进行单独分析。

结果：ITT人群共纳入1005例患者（所有随机化分组的IB-IIIA期NSCLC患者），其中603例被纳入WES生物标志物可评估人群 (WES-BEP)，其中 536例患者为II-IIIA期NSCLC。在 II-IIIA期WES-BEP中，KRAS突变和KRAS G12C突变发生率分别为22%(n=118) 和 10% (n=52)。KRAS突变在白种人、非鳞状和吸烟者人群中富集。在II-IIIA期 WES-BEP人群中，无论KRAS突变状态如何，与BSC相比，阿替利珠单抗均可改善DFS。无论PD-L1表达状态如何，与BSC相比，阿替利珠单抗均可改善不论KRAS突变状态II-IIIA期WES-BE患者DFS。

结论：IMpower010研究显示，早期NSCLC患者KRAS突变和KRAS 12C发生率与转移性NSCLC患者发生率相当。按KRAS突变状态分层的DFS亚组结果较一致，结果显示阿替利珠单抗可为不同KRAS突变状态患者带来DFS获益。