儿童药品研发：提速，再提速

“儿童药品研发的活跃度高涨。”国家药监局药品注册司副司长余欢如是说。

长期以来，我国儿童药品研发较为滞后，适宜品种、剂型、规格开发相对不足。如今，这些问题正在逐渐缓解。

获批量呈明显上升趋势

儿童用药从没像现在这样，如此受到关注。

“十几年前，我参加一个儿童药品研发会议，会议室非常小，还没坐满。当时触动很大，儿童药品怎么就这么不受待见？”今年6月，杨志敏在2023年促进儿童用药研发与科学监管座谈会上，分享了这段往事。

此刻，数百人的会议室，座无虚席。与会者大都来自药企，对杨志敏的话报以会意的笑声。

杨志敏是国家药监局药审中心副主任，长期从事儿童用药技术审评工作。对于儿童药品的研发情况，她十分了解。

“2019年之前，我们每年批准的儿童药品都是个位数。从2019年开始，大幅度增长。”杨志敏说，2019年19个，2020年26个，2021年47个，2022年66个，“我国儿童药品的申报量、获批量均呈现明显上升趋势”。

这些获批的儿童药品中，不少填补了国内空白，或提供了更优剂型。其中，单克隆抗体、13价肺炎球菌疫苗、中药颗粒制剂等获批的重要品种和剂型，涵盖了儿童罕见疾病、儿童多发病常见病、儿童急危重症等领域。

再比如儿童专属的镇静催眠药物咪达唑仑口服溶液，解决了给患儿做短小操作的一个大麻烦。过去，医院用的主要是注射用咪达唑仑，不少患儿因害怕打针而抗拒或干扰用药，影响手术进度。咪达唑仑口服溶液加入了矫味剂，调整了口味，患儿更容易接受。

再比如，被癫痫患儿家庭视为“救命药”的氯巴占，是一种治疗罕见难治性癫痫的药物，以前只有国外才有，不少家属都要靠海外代购。2022年，国产氯巴占获批上市，而且价格全球低，家长不用再担心海外代购遇到假药或断药问题。

此外，用于治疗因内源性生长激素缺乏或努南综合征、SHOX基因缺陷、软骨发育不全等引起的儿童身材矮小或生长障碍的重组人生长激素注射液，4岁及以上花粉过敏鼻炎患者的黄花蒿花粉变应原舌下滴剂，1岁及以上儿童或成年复发性或难治性高危神经母细胞瘤患者的那昔妥单抗注射液等，实现了临床上的从无到有。

政策合力激发研发活力

是的，儿童药品已不再“不受待见”。而且，在多部门政策的鼓励支持下，越来越受到关注。

2023年1月，国家卫健委发布《关于进一步加强儿童临床用药管理工作的通知》，鼓励医疗机构针对儿童用药开发可灵活调整剂量的新技术、新方法；

3月，新版国家医保药品目录正式实施，新增药品涵盖22个儿童用药；

4月，国家药监局药审中心发布《儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议申请及管理工作细则（试行）》，更好地指导和服务儿童药品研发；

5月，《第四批鼓励研发申报儿童药品建议清单》公示，涉及29种临床急需的儿童用药。

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这只是今年以来的“动作”。早在2014年，为解决儿童用药适宜品种少、剂型和规格缺乏等问题，原国家卫计委和国家发改委、工信部、人社部、原食药监总局、国家中医药局共同发布《关于保障儿童用药的若干意见》，提出建立鼓励研发的儿童药品目录等措施。从2016年开始，相关部门根据我国儿童疾病谱以及临床用药需求，发布《鼓励研发申报儿童药品建议清单》，并联动审评审批、市场准入以及基本药物目录和医保目录等政策，引导鼓励儿童药品研发。

“需要多部门联动，形成政策合力，使企业的研发活动能获得合理的经济回报，才能激发企业的研发热情。”杨志敏说。

与成人药品不同，儿童药品的适应症群体更小，经济回报相对有限，企业普遍存在研发积极性不高的问题。杨志敏透露，他们曾对30家药企做过调研，药企对儿童药品研发的政策需求主要集中在优先审评、市场独占期、医保准入、药品定价、税收优惠等。

为鼓励儿童药品研发，加快新药获批上市，国家药监局近年来采取了一系列举措——成立儿童用药专项领导小组，集中审评资源，加强统一调度；建立儿童用药优先审评审批通道，对患者急需的儿童用药优先审评审批；发布多个儿童用药相关指导原则，为企业研发注册提供技术指导。

“我们对在审儿童药品设立特殊标识，优先配置资源，有专人对接，在沟通、受理、审评等环节加强服务指导，提高审评效率。”杨志敏说。

在医保方面，儿童用药也得到更多支持。目前，前三批《鼓励研发申报儿童药品建议清单》中，已有21个清单品种批准上市。这些儿童药品很多是通过优先审评通道而加快了上市步伐，而且不少已纳入医保。

就在不久前，2023年国家药品目录调整工作方案发布。与往年相比，儿童用药、罕见病用药仍然是调整的重点。纳入《鼓励研发申报儿童药品建议清单》的药品，以及罕见病药品，不设置获批时间的限制条件。

这些政策合力，成为儿童药品研发活跃度高涨的重要动力。

“扎堆”开发现象须重视

尽管儿童药品研发在提速，但儿童群体的巨大需求，非一朝一夕就能解决。“挑战还是非常艰巨的，我们要清醒地面对。”余欢坦言。

“儿科用药分布不均，既缺药，缺好药和奇药；又不缺药，同类、重复产品较多，呼吸、消化类药物一大堆。”河南中医药大学第一附属医院儿科医院院长丁樱指出，他们诊室每年接诊许多风湿免疫患儿，“但除了一种免疫抑制剂，没有其他满意的药可用”，“更别说一些儿童罕见病了，更是没药可用”。

“儿童高发罕见疾病、新生儿危重症可选药品极其有限。”杨志敏说，在一些适应症领域，如祛痰、抗过敏等，存在“扎堆”开发现象。“好做的大家扎堆做，这种不合理的资源分配，未来会成为一个问题。要加强以儿童患者需求为核心的科学引导，使资源向正确的方向使用。”

此外，儿童药品剂型和规格仍待丰富，口感差、入口难的问题影响了患儿服药的依从性。“口感不好、剂型相对少都是影响儿童用药的环节。”丁樱指出。

“很多时候不是真的没药，而是孩子不能接受这个药的味道，口感上不适合儿童服用。”北京儿童医院呼吸科主任徐保平说。

2022年，国家药监局药审中心发布《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》，将儿童用药的良好口感定位为，具有中性味道或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且与服药相关的口腔残留感受持续时间短且不会引起明显不适，目标是在良好服药体验与误用风险之间建立平衡。要求企业研发儿童用药时要努力减少儿童患者服药不舒适感受的同时，还应尽可能避免由于良性感受刺激过强而可能导致的自主觅药行为所带来的风险。

儿童临床试验待加强

推动儿童药品研发，有一个环节必须得到更多重视——临床试验。临床试验是药物研发至关重要的一环，但对于儿童药品来说，这一环充满挑战。

“临床试验是儿童药品研发面临的大问题之一。”中国工程院院士、药物化学家李松直言。

科学性和伦理性，是药物临床试验必须遵守的两个基本原则。李松指出，儿童药物的临床试验周期长，有的要数百个受试者连续做7至8年。儿童人群的临床试验方案设计较难，受试者招募难、采血困难，家长和监护人大都不愿孩子参加临床试验。

一位参与过不少药物临床试验工作的儿科医生告诉记者，在做儿童血液病等药物临床试验时，受试的儿童志愿者较多。“这些病没有太好的治疗办法，家长也想‘搏’一把，但其他药就没有那么多志愿者了。”

《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，2021年登记的全国新药临床试验中，含儿童受试者的临床试验占比为8.3%，而仅在儿童人群开展的临床试验占比3%。新药临床试验极少纳入儿童受试者，但上市后用于儿童患者，于是就出现“超说明书用药”现象。

国家儿童医学中心主任、北京儿童医院院长倪鑫强调，儿童人群需要自身的临床药理学数据，成人的用药经验不能准确预测儿童用药的小有效剂量、大耐受剂量、治疗作用或不良反应。如果直接沿用成人临床试验数据，儿童用药的安全性和有效性得不到保障。

事实上，由于临床试验难开展、收益不足等，世界范围内普遍存在儿童药品研发较成人药品滞后的问题。

“儿科临床研究开展困难和儿科临床研究项目不足互为因果。”某药企临床研究总监王志国说，儿童临床试验项目少，临床研究单位和人员就没法得到足够的培养，导致他们缺乏勇气和动力开展更多临床项目。他呼吁，对儿科临床研究给予更多支持，激励医院和企业开展更多儿科临床研究。

李松认为，加强儿童药品临床研究，不是某个部门、企业或医院就能做到的，需要国家统筹。“能不能发挥新型举国体制优势，建立一体化的儿童药物临床研究的队列，打造全国临床试验中心？”他提出设想，作为基础性、公共性平台，该中心可以打通各个医疗机构的患者数据。有临床试验需求时，可以快速匹配患者，对方同意后纳入临床试验的药物组，不同意则纳入对照组。

“要调动研究者、临床试验机构等多方人员，加快推动儿童用药临床研究能力建设。也要做好宣教，使需要治疗的儿童患者愿意加入临床试验，推动药物研发。”杨志敏呼吁。