影响癌症发生、发展、转移和治疗反应的新机制

本文指出，肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)具有独特的辐射抗性表型，并能在临床辐射剂量下存活;然而，电离辐射可通过作用于肿瘤细胞和免疫细胞，诱导其分泌改变，影响肿瘤进展。本文就放射治疗对CAFs的影响，以及CAFs与肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用进行综述。本文重点讨论了CAFs在放疗抵抗中的重要作用，并讨论了当前和未来针对CAFs的放疗策略。

研究背景

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Stephan Paget首先提出了“种子和土壤”理论，该理论认为肿瘤细胞是“种子”，依赖于周围的微环境“土壤”，促进其发展和转移。如今，在肿瘤学领域，以肿瘤细胞为中心的视角已经演变为更全面的癌症视角，包括癌细胞、其他非恶性细胞和非细胞成分，被称为肿瘤微环境(TME)。改善癌症治疗的研究努力仅集中于携带基因突变的癌细胞是不够的;TME还必须考虑到它与肿瘤细胞的相互作用常常有助于恶性疾病的发生、发展和对治疗的反应。TME是一个由肿瘤细胞、浸润免疫细胞、CAFs以及这些细胞分泌的因子和细胞外基质(ECM)非细胞成分组成的动态网络。TME中具有不同或重叠功能的异质性细胞群参与了肿瘤的发生，其中成纤维细胞发挥着至关重要的作用。CAFs是TME的重要细胞成分，通过与肿瘤细胞[4]的相互作用，为肿瘤的进展和转移提供功能辅助和结构支持。CAFs存在于各种癌症的间质中，其存在与几种实体肿瘤患者的不良预后相关。

放疗（RT）是肿瘤学治疗的基石，超过一半的癌症患者接受放疗是为了治局限性肿瘤、缓解症状或控制肿瘤进展。放疗的主要抗肿瘤作用是诱导肿瘤细胞死亡，但研究表明，放疗也能迅速而持续地改变TME，并增强对癌症免疫治疗的全身反应。RT在多个临床前和临床模型中均显示出对肿瘤的有效控制，并通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤相关抗原、触发远隔效应等方式发挥免疫刺激作用。早期的临床数据支持联合放疗和免疫治疗可以调节TME，并且可以剂量依赖性，提供更好的局部和全身肿瘤控制。

不同研究对CAFs的影响存在差异，CAFs对肿瘤放射抵抗的影响及其机制仍存在争议。然而，只有更精确和详细地了解CAFs在RT中的作用，才能设计出有吸引力的治疗干预靶点。本文就RT对CAFs的影响，以及RT通过CAFs间接影响TME的研究进展作一综述。

研究方法

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CAFs调节肿瘤细胞的生物学功能

TME中肿瘤和间质细胞之间的相互作用被认为是肿瘤发展和转移的重要驱动因素。CAFs作为TME中丰富的基质细胞，在肿瘤进展中起关键作用。CAFs通过细胞间接触，释放大量调节因子，重塑ECM，调节肿瘤细胞和其他基质细胞的生物学，进而影响肿瘤的发生和发展。放疗过程中肿瘤细胞和CAFs之间的相互作用对肿瘤细胞的生物学特性和临床肿瘤放疗至关重要。辐射CAFs与肿瘤细胞功能相关方面的例子。

研究结果

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综上所述，迄今发表的研究表明，CAFs影响癌症发生、发展、转移和治疗反应的多个阶段，并削弱了RT的治疗效果。近年来，旨在通过靶向CAFs治疗恢复抗肿瘤免疫反应的临床前实验数量大幅增加。不同的治疗方法正在研究中，包括靶向特定的CAF功能亚型，将CAFs重编程为肿瘤抑制表型，甚至在不同功能亚型之间切换。CAFs的研究正处于关键阶段。然而，如何在不引起负性免疫抑制的情况下增强RT后CAFs的免疫刺激作用仍然是一个具有挑战性的问题。未来的研究将揭示CAFs、癌细胞和免疫细胞之间复杂的相互作用关系，这将为开发更有效的癌症治疗方案提供强有力的框架。