胶质母细胞瘤的潜在治疗新策略

PARP抑制剂已经在多种同源重组（HR）缺陷肿瘤中展现出有希望的临床活性。然而，对于胶质母细胞瘤（GBM）患者来说，单独使用PARP抑制剂的疗效有限。PARP抑制剂在与其他治疗药物联合使用时显示出相当的潜力。因此，新的联合治疗方案可能会增强PARP抑制剂的疗效，并克服GBM中的耐药机制。

PARP抑制剂奥拉帕尼布（olaparib）和XPO1（exportin 1）抑制剂KPT330同时治疗对GBM细胞显示出协同的抗癌效果。

在机制上，在细胞核中KPT330诱导了SQSTM1（隔离体蛋白 1）的核滞留，并进一步抑制了由奥拉帕尼布介导的DNA修复信号H2AX（H2A.X变异组蛋白）的泛素化，从而抑制了GBM中的DNA损伤应答和修复。此外，在细胞质中，KPT330阻止了奥拉帕尼布试剂引起的自噬流的激活，降低了LAPTM4B（溶酶体蛋白跨膜4 beta）的表达，并导致溶酶体的功能障碍，从而防止自噬体的降解，促进了细胞死亡。此外，在LN229-luc小鼠原位移植模型中，联合治疗显示出明显增强的抗肿瘤疗效，与每种单独的单药疗法相比。这些数据说明了奥拉帕尼布和KPT330的联合口服给药对于胶质母细胞瘤治疗的应用前景。

胶质母细胞瘤（GBM）是常见的恶性原发性脑肿瘤，占据大约所有原发性恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤的48%，患者的中位生存期仅为13个月。GBM的主要治疗方法是手术联合化疗和放疗。然而，并非所有患者对标准治疗都敏感。尽管在GBM的联合治疗方面进行了广泛的努力，包括手术、放疗、系统治疗（化疗和靶向治疗）和支持性护理，但生存率仍然较低，有大量复发的报道。GBM患者的治疗选择特别有限。因此，急需创新的GBM治疗策略。

PARP抑制剂已被证明可以抑制真核细胞中DNA单链断裂（SSB）的修复，导致SSB的积累，进而在DNA复制期间增加DNA双链断裂（DSB）的数量，诱导细胞死亡。这在同源重组（HR）缺陷以及BRCA1/2或其他HR基因突变的细胞中尤为明显。已经批准了几种PARP抑制剂用于HR缺陷性肿瘤，包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。PARP抑制剂在HR高效的肿瘤中被认为不高效。一项临床I期试验证实了经典PARP抑制剂奥拉帕尼布能够有效跨越血脑屏障，而一个临床前模型证明了PARP抑制剂鲁卡帕尼布可以跨越血脑屏障，与PI3K抑制剂BKM120联合应用对抗GBM有效。然而，由于已知GBM缺乏BRCA1或BRCA2突变，因此HR高效，单独使用PARP抑制剂可能不会表现出佳的抗肿瘤疗效。因此，大量研究已经集中在HR高效的肿瘤中使用PARP抑制剂的联合治疗，以增强治疗反应，并取得了相当大的进展。

研究表明，PARP抑制剂引发了广泛的抗生存的巨自噬/自噬。同时抑制自噬和PARP功能已被证明可以促进肿瘤细胞死亡。例如，BRCA野生型乳腺癌对PARP抑制剂呈现出抗生存的自噬反应，联合治疗降低了“自噬通路”的表达，导致乳腺癌的敏感性增加。此外，PARP抑制剂和PI3K-AKT抑制剂的联合治疗策略已在多个临床前和临床试验中被发现是有效的治疗策略。值得注意的是，由于缺乏有效和无毒的抑制剂，自噬抑制剂和PI3K的小分子抑制剂在临床上并未有效使用。因此，迫切需要找到一种有效抑制GBM细胞且对正常细胞没有或仅有小毒性的抑制剂，可以与PARP抑制剂联合使用，并探索GBM联合治疗的具体机制。

KPT330（也称为selinexor）是XPO1（exportin 1）的小分子抑制剂，是一种口服、第一类、缓慢可逆且有效的药物，是核外转运的选择性抑制剂/SINE。临床前研究已经证明，它对多种肿瘤细胞系具有剂量依赖性的细胞毒性，并在异种移植和原位小鼠模型中具有有效的体内抗肿瘤活性。关于口服KPT330在复发性GBM中疗效和安全性的II期研究报告，显示KPT330单药治疗复发性GBM能够引发反应，但并没有延长患者的生存期。因此，应考虑联合策略。

已经有报道称，顺序给药XPO1和ATR（ATR丝氨酸/苏氨酸激酶）抑制剂能够增强TP53突变结肠癌的治疗反应。此外，KPT330和奥拉帕尼布在体外和体内的HRP前临床卵巢癌细胞模型中具有协同效应，但协同作用的机制尚待详细阐述。有趣的是，KPT330降低了DNA损伤修复蛋白（RAD51和p-CHEK1）的表达，并导致同源重组的抑制。因此，奥拉帕尼布和KPT330的新联合治疗策略可以在GBM中使用，并深入了解机制对于改善患者预后至关重要。

因此，作者假设奥拉帕尼布和KPT330对抑制GBM细胞具有协同效应。在作者的研究中，作者观察到了GBM细胞中的协同作用（CI < 1）。作者在这里描述了KPT330降低了奥拉帕尼布诱导的DSB修复蛋白的磷酸化。从机制上讲，在细胞核中，作者展示了KPT330诱导了SQSTM1的核滞留，并进一步抑制了由奥拉帕尼布介导的H2AX的泛素化，从而抑制了GBM中的DNA损伤应答和DNA修复。此外，在细胞质中，KPT330降低了溶酶体膜蛋白LAPTM4B（溶酶体蛋白跨膜4 beta）的表达，并破坏了溶酶体的功能，以逆转奥拉帕尼布诱导的自噬通路的激活，促进细胞死亡。