慢加急性肝衰竭临床评分及分型系统的演变进程

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上由一定的诱因引起肝功能急性失代偿的一组临床综合征，1995年由日本学者首提出［1］，区别于失代偿期肝硬化，ACLF往往伴随肝脏及肝外器官的衰竭，短期内病死率高。导致ACLF的慢性肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及药物性肝损伤等。目前针对ACLF尚无有效治疗手段，对于严重ACLF，肝移植是可能有效的治疗方式。但由于肝源有限，肝移植费用高及术后需要长期使用免疫抑制药物，仅有极少数患者能够接受肝移植治疗。早期识别ACLF能够使一部分患者得到及时治疗，准确判断ACLF患者的预后可以更合理地分配医疗资源。目前国际上针对ACLF尚无统一的定义及分型体系，部分通用的分型标准缺乏循证医学证据，尚需要进一步的临床验证。本文通过分析ACLF评分及分型的发展过程，研究各个评分及分型之间的差异及适用情形，探讨各评分及分型标准联合使用的可能性，以期帮助临床医生更好地制订治疗方案。

1ACLF评分系统

1.1.   终末期肝病模型（MELD）评分

MELD评分是目前应用广泛的ACLF评分标准之一，用于评估经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后3个月病死率，后续研究证实MELD评分能够对等待肝移植患者按照疾病严重程度和短期死亡风险进行优先级排序，并预测ACLF患者的短期非肝移植病死率［2］。MELD=3.78×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln［国际标准化比值（INR）］+9.57×ln［肌酐（mg/dL）］+6.43×病因（胆汁性或酒精性为0，其他为1）。为了避免原有肾病患者评分被高估，肌酐上限设定为4 mg/dL。低钠血症是等待肝移植的失代偿期肝硬化患者死亡的独立危险因素，因此经过更新后的MELD-Na评分中纳入了血清钠的计算，MELD－Na=MELD分值+1.59×［135-Na（mmol/L）］。MELD 3.0是在MELD-Na基础上进行的优化版本，其纳入了患者性别和血清白蛋白作为变量，同时更新了变量的模型系数并修订了肌酐上限。MELD 3.0=1.33×（女性=1，男性=0）+4.56×ln（TBil）+0.82×（137-Na）-0.24×（137-Na）×ln（TBil）+9.09×ln（INR）+11.14×ln（血肌酐）+1.85×（3.5-血白蛋白）-1.83×（3.5-血白蛋白）×ln（血肌酐）+6。MELD评分可用于预测非肝移植ACLF患者的病死率，还可用于预测等待肝源及肝移植后患者的病死率，有研究发现MELD评分>30分的患者5年移植生存率明显低于MELD评分较低和中等的患者，而且高MELD评分患者总住院时间也更长，表明重症ACLF的移植效果劣于轻症［3］。MELD及其衍生评分是临床上广泛使用的经典评分，动态监测能提高对患者预后的判断。但是由于该评分系统未纳入炎症相关指标，可能会导致一部分感染相关患者评分被低估。

1.2.   亚太肝病学会（APASL）ACLF研究协作组（AARC）评分

APASL于2009年首提出ACLF的定义，于2014年和2019年进行了修订，并增加了儿童ACLF诊治的相关内容［4］。该研究将ACLF定义为在慢性肝病基础上4周内出现急性肝损伤的一组症候群，主要表现为黄疸和凝血障碍（血清TBil≥5 mg/dL，INR≥1.5或PTA<40%），并发腹水和/或肝性脑病，有较高病死率。该研究将入选标准限定在非失代偿期肝硬化的慢性肝病基础上，侧重于监测肝脏本身指标的变化，提出肝脏的再生功能对于疾病恢复的重要性，同时增加了4天和7天的动态AARC评分来评估预后。AARC评分主要由5项参数组成，包括TBil、血肌酐、血清乳酸、INR和肝性脑病，总分5～15分，其中5～7分为Ⅰ级，8～10分为Ⅱ级，11～15分为Ⅲ级，AARC评分>10分的患者应列入肝移植［5］。APASL认为，ACLF的诱因仅来源于肝脏（酒精、病毒、药物、自身免疫等因素），一些肝外器官衰竭的表现，例如急性肾功能不全（AKI）、脓毒症、急性静脉曲张出血（AVB）往往是ACLF的并发症而不是诱因。研究发现，虽然HBV相关ACLF较其他慢性肝病为基础的ACLF短期病死率更高［6］，但由于HBV相关ACLF患者有较高比例的可逆转性，既往出现失代偿期肝硬化的患者在使用核苷酸类似物抗病毒后可长期保持病情稳定，因此既往出现失代偿的HBV感染者亦可纳入AARC ACLF管理［7］。我国学者［8］发现，AARC同样适用于非亚裔ACLF患者，对患者的28天、90天和180天病死率有较好的预测价值。同时一项大样本前瞻性研究证实，AARC可以很好地预测酒精相关ACLF 90天病死率，AARC Ⅲ级是激素治疗无效和高病死率的独立预测因素［9］，此类患者应积极寻求早期肝移植。相较于欧洲肝病学会（EASL）-CLIF，APASL研究对象中HBV所占比例更高，对我国ACLF人群的预后评估有较强指导意义。

1.3.   EASL的ACLF评分标准

2013年EASL基于一项前瞻性、多中心、随机对照研究（CARNONIC研究），提出使用CLIF-SOFA评分来评价ACLF的严重性。该研究提出，不同于肝硬化的急性失代偿，ACLF更容易出现器官和系统的衰竭，28天病死率更高［10］。该指南将ACLF分为3级，（1）ACLF-1级：患者仅有肾脏衰竭；患者有一个非肾器官衰竭（包括肝衰竭、循环衰竭、凝血功能衰竭、呼吸衰竭），血清肌酐在1.5～1.9 mg/dL伴或不伴轻中度肝性脑病；患者脑衰竭同时血清肌酐在1.5～1.9 mg/dL。（2）ACLF-2级：患者有2种器官衰竭。（3）ACLF-3级：患者有3种及3种以上器官衰竭。多项研究发现，CLIF-SOFA评分在入住ICU的ACLF患者短期预后评估中优于SOFA、慢性健康评估（APACHEⅡ、APACHEⅣ）、MELD及Child-Turcotte-Pugh评分［11-12］，同时CLIF-SOFA评分对28天和6个月病死率的预测与CLIF-C OFs评分相似［12］。CLIF-C OFs和CLIF-C ACLF是在CLIF-SOFA基础上改良而来，其中CLIF-C OFs可用于ACLF诊断和分级，而CLIF-C ACLF多用于评估ACLF预后。考虑到年龄及白细胞对预后的影响，CLIF-C ACLF评分增加相关指标用于预测28天、90天病死率［13］，CLIF-C ACLF=10×［0.33×CLIF-OFs+0.04×年龄+0.63×ln（WBC）-2］。该研究在入院48小时内、3～7天、8～28天计算CLIF-C ACLF评分，根据评分的变化将病情分为改善、恶化、稳定和波动4种情形用来评估预后。当患者出现4个或4个以上器官衰竭时，或者在入院后3～7天动态监测CLIF-C ACLF评分>64分，非肝移植病死率，为患者紧急肝移植或因治疗无效而停止非必要的重症监护提供了依据［14］。与APASL标准强调肝脏本身衰竭不同，EASL-CLIF评分系统纳入的标准首先为肝硬化，侧重强调器官衰竭数量及28天病死率。有研究［15］发现，在以酒精性肝病为主的肝硬化群体中，ESAL-CLIF相较于APSAL在推测预后方面更有优势。EASL-CLIF提出感染是ACLF主要的诱因，其次是饮酒、消化道出血及药物中毒等，其提出了系统性炎症反应综合征（SIRS）假说，认为细菌通过病原相关分子模式（PAMP）引起体内固有免疫系统过度激活进而产生细胞因子风暴和SIRS，引起肝脏和肝外器官衰竭［16］。由于炎症反应在ACLF病程中扮演着重要的角色，而ACLF的诊断依据往往无法很好地预测患者结局，因此应当寻找能够预测ACLF结局并指导治疗的生物指标，如肠道微生态及微生物的血清代谢物等［17］。有学者［18］发现，部分炎症因子如IL-8、IL-6和循环白蛋白氧化还原状态（HNA2）等明显升高与ACLF短期预后不良有关。一些氨基酸如亚精胺参与促进全身性炎症反应的蛋白质合成，监测此类氨基酸水平可以有效反映体内炎症因子风暴的程度［19］，细胞角蛋白18作为急性失代偿和ACLF中的生物标志物，不仅可以评估患者预后，还有可能为患者的治疗提供指导［16］。CARNONIC研究中的一项结论与以往的认知不同：曾有过急性失代偿的ACLF患者相较于未经历过急性失代偿的ACLF患者病死率更低［10］，有研究发现前者表现出更低水平的细胞死亡标志物，提示急性失代偿过程本身可能通过一种未明的机制诱导器官对再次打击产生耐受。亚太地区尤其是我国的慢性肝病以HBV感染为主，肝脏以外的器官衰竭多见于疾病终末期，此期患者无论是人工肝治疗还是肝移植治疗效果均不理想，因此如果用该评分标准筛选ACLF患者会有一定的滞后性，该评分标准对我国ACLF的诊治意义仍有待验证。

1.4.   美国终末期肝病研究联盟（NACSELD）评分

2014年NACSELD提出感染相关ACLF（I-ACLF）的预后评估标准［20］，该研究定义了4种器官衰竭的概念，分别为：休克、Ⅲ～Ⅳ度肝性脑病、肾衰竭（需要透析）和呼吸衰竭（需要机械通气），在该研究中Ⅰ-ACLF被定义为有2个或者2个以上器官衰竭合并感染的肝硬化患者，该群体有较高的30天病死率。由于Ⅰ‍-ACLF的纳入标准过于“严格”，仅统计4种器官衰竭，一项大样本研究证明，无论是对于ACLF的诊断还是对于30天无肝移植病死率的预测，NACSELD标准敏感性均低于EASL-CLIF标准［21］。然而NACSELD在预测肝硬化患者7天内病死率方面要明显优于ESAL-CLIF标准，两者对28、90天病死率的预测能力相似［22］。NACSELD标准同样适用于非感染性ACLF患者，但相比之下，合并感染的ACLF患者病死率更高［23］。一项me[x]ta分析发现，感染是ACLF常见的诱因，也是导致患者短期病死率升高的重要因素，南亚是ACLF发生感染多的地区［6］。一项多中心回顾性研究发现，48%合并感染的肝硬化患者出现ACLF，并且由于该类患者更容易出现多器官衰竭和感染性休克，感染情况难以控制［24］。感染无论是作为诱因还是并发症存在，其引起的炎症很大程度上都会影响患者的预后，如高水平的C反应蛋白可以预测ACLF患者消化道出血的风险［25］，同时对其不良预后进行预测。而乳酸水平>4 mmol/L及感染多重耐药菌是肝移植术后死亡的独立危险因素［26］。虽然NACSELD标准与EASL标准应用人群类似，但其对ACLF定义的差距巨大，例如TBil升高和凝血功能障碍的患者符合EASL-ACLF 2级标准，而此类患者并不符合NACSELD对ACLF的诊断标准；血清肌酐单独超过2.0 mg/dL的患者符合EASL-ACLF 1级的条件，但NACSELD标准仅将需要透析的患者视为肾衰竭，并且需要至少一个以上的器官衰竭才能被定义为ACLF。由于NACSELD标准“严格”的入选条件能筛选出病情更重的患者，多项研究建议将NACSELD ACLF评价标准用于入院筛查，用来识别短期内病死率高的患者，根据具体情况考虑ICU管理或姑息治疗；对于不符合NACSELD ACLF标准的患者可进行ESAL-CLIF评分，决定下一步是否进行肝移植治疗［22］。

1.5.   中国重症乙型肝炎小组（COSSH）评分

针对我国以慢性HBV感染为主要肝病的群体，2018年由浙江大学附属第一医院牵头的多家肝病中心提出COSSH-ACLF评分标准［27］，该标准将ACLF定义为：以HBV相关肝病为基础（无论是否有肝硬化），短期病死率高的一种复杂综合征，其特征是肝功能急性恶化以及肝脏和/或肝外器官衰竭。COSSH ACLF=0.523×HBV-SOFA+0.741×INR+0.003×TBil+0.026×年龄。COSSH-ACLF将ACLF分为3级，ACLF 1级：（1）单一肾衰竭（血肌酐≥2 mg/dL）；（2）单一肝衰竭伴INR≥1.5或肾损伤（血肌酐为1.5～1.9 mg/dL）或Ⅰ/Ⅱ度肝性脑病；（3）单一器官/系统（凝血系统、呼吸系统、循环系统）功能衰竭伴肾损伤或Ⅰ/Ⅱ度肝性脑病；（4）单一脑衰竭伴肾损伤。ACLF 2级：2个器官/系统（肝脏、凝血系统、肾脏、呼吸系统、循环系统、脑）功能衰竭。ACLF 3级：≥3个器官/系统功能衰竭。该评分标准对器官衰竭的定义及ACLF严重程度分级与EASL-CLIF类似，但将凝血功能障碍定义为INR≥1.5（与APASL发布的诊断标准一致），将适用人群扩大至未发生肝硬化的患者，这使ACLF的诊断率增加了19.3%。该模型适用人群主要为慢性HBV感染患者，对于HBV相关ACLF患者3个月内病死率，其预测能力优于CLIF-C ACLF评分（AUC：0.828 vs 0.770）。同时，COSSH-ACLF观察到即使是非肝硬化的HBV群体出现严重肝损伤，也会有较高的28天病死率，因此扩大HBV相关ACLF定义的范围，提高诊断的敏感性将有助于早期诊断和治疗。田小利等［28］通过回顾性研究分析573例ACLF患者90天生存率发现，COSSH-ACLF评分模型对HBV-ACLF患者短期生存预后的预测价值优于CLIF-C ACLF、MELD、CLIF-C OFs、MELD-Na，但对于患者进行肝移植的时机没有给出指导意见。2021年，COSSH对评分标准进行了更新，COSSH-ACLF Ⅱ=1.649×ln（INR）+0.457×肝性脑病评分+0.425×ln（中性粒细胞）+0.396×ln（TBil）+0.576×ln（血清尿素）+0.033×年龄。该评分系统在预测ACLF短期病死率及HBV相关ACLF预后方面较MELD评分更有优势［29］，刘婉姝等［30］研究发现，相较于MELD 3.0，COSSH-ACLF Ⅱ对ABC分型中A型ACLF及HBV相关ACLF患者的360天预后有更好的预测能力，患者住院3天后复测COSSH-ACLF Ⅱ评分对预后有更好的评估价值，提示应当重视ACLF入院初期的救治。COSSH-ACLF评分标准在HBV相关ACLF预后的评估中有一定优势，但目前的验证研究多集中于国内医疗中心，仍需进一步扩大人群进行验证。

2ACLF分型系统

2.1.   世界胃肠病组织（WGO）分型

2014年WGO基于ESAL指南和NACSELD指南对ACLF的定义及慢性肝病的严重程度提出了ACLF的分型标准：A型（慢性非肝硬化性肝病）、B型（代偿期肝硬化）及C型（失代偿期肝硬化）［31］，该分型标准在2015年进行了完善和验证［32］。中华医学会发表的《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［33］同WGO分型一样，也将ACLF分为A、B、C 3种类型，但囊括了未出现器官衰竭的失代偿期肝硬化，同时根据黄疸和凝血功能将ACLF分为早期、中期和晚期，在未达到肝衰竭诊断标准的前期需提高警惕，必要时及时进行干预。研究证明，早期识别并干预ACLF有可能改善患者的预后［34］。该分型可囊括几乎所有慢性肝病，简单易操作，但是该分型标准主要来自于临床医生的经验，对于预后判断及指导治疗缺乏循证医学证据。肝脏具有强大的再生功能，ACLF发病机制复杂，往往病情相似的患者后续转归不同，而根据一次黄疸和凝血指标将ACLF分为早期、中期和晚期，缺乏对病情的动态观察，同样无法真正地反映ACLF严重程度。该分型及分期标准适用于急诊或初次研判病情，动态监测并结合其他分型标准有可能提高对预后判断的准确率。

2.2.   中国学者对ACLF分型标准的思考

2020年，陈煜教授提出了ACLF新的临床分型［35］，该分型标准以4周和12周为时间节点，根据PTA和TBil的变化情况，将ACLF分为5种类型，A型：快速进展型；B型：快速恢复型；C型：缓慢进展型；D型：缓慢恢复型；E型：缓慢持续型。通过对于各分型特征进行分析可以发现：A型患者肝硬化的占比在70%以上，并且有较多并发症，C型并发症较少，A型和C型分别在4周和12周内死亡风险高，需要优先考虑进行肝移植；B型和D型则在经过系统性内科治疗后可以达到病情稳定，短期内死亡风险较低；E型患者以失代偿期肝硬化为主，易反复出现失代偿期肝硬化并发症，病情迁延不愈。该临床分型基于ACLF患者存在异质性的基础，即入院时病情相似的患者结局不同，通过动态评估可以更准确地评估ACLF患者病情的变化，不仅可以区分出不良预后患者肝移植的紧迫性，以利于合理的肝源分配，还可以区分生存患者恢复时间的长短，更好地制定分级诊疗策略和院外随访计划［36］。该分型标准实用性较强，无需繁杂的计算公式，今后仍需更多数据进行验证。

3对ACLF评分及分型系统的展望

ACLF是一种复杂的临床综合征，各个指南由于地区肝病分布及对ACLF治疗观念的差异性，导致其对ACLF纳入标准和应用目标均不相同。EASL标准仅纳入有肝硬化的患者，NACSELD标准仅纳入出现2个及以上器官衰竭合并感染的患者，APASL标准则剔除了失代偿期肝硬化人群。与之相比，我国制定的《肝衰竭诊治指南（2018年版）》、COSSH标准及陈煜教授提出的临床分型则几乎涵盖了所有慢性肝病患者。西方制定ACLF标准很大程度上是为了筛选出需要进行肝移植的患者，而亚太地区的ACLF标准则是为了早期识别出肝功能急剧恶化的患者，早期干预，保留肝脏的再生功能。虽然目前东西方对于ACLF定义及分型有一定差异，但通过对各分型的分析发现可以将其联合使用，动态评估患者病情。如APASL标准可用于早期识别出现肝功能恶化的患者，利用肝脏的再生功能早期干预，降低死亡率及肝移植的需求；NACSELD预测短期病死率的特异性高，但敏感性较低，可用于重症患者初筛，符合标准患者可进一步进行肝移植或者姑息治疗；EASL标准可与NACSELD标准互补，序贯使用，动态评估更能反映患者预后。在临床工作中不难发现，不同评分标准对于同一患者的评价不同，而具有相同评分及分型的患者也可能有不同预后，因此对于不同病因及病情严重程度的患者，选用适合的评分及分型系统对于ACLF患者的识别及治疗都至关重要。由于全球慢性肝病流行病学正在逐渐发生变化，应加强国际间合作，共同寻找适用于全世界的评分及分型标准，开展多中心前瞻性研究，同时加强多学科之间的协作，为ACLF的精治疗提供循证医学证据。