阐明高龄骨骼肌中肌肉干细胞数量减少的机制，预防肌肉萎缩

国立精神·神经医疗研究中心（NCNP）10月19日，阐明了随着年龄的增长骨骼肌的干细胞数减少的机制的一部分，我们发现，通过给予烟酰胺单核苷酸（NMN）作为烟酰胺二核苷酸（NAD+）前体的线粒体功能恢复有助于维持肌干细胞数量。该研究由该中心神经研究所基因疾病治疗研究部的本桥纪夫室长、峰岸假发室长、青木吉嗣部长的研究小组进行。研究成果刊登在《Cell Death&Disease》上。

作为全身大组织的骨骼肌，与日常生活的身体活动有很大的关系，但在受到伤害的情况下具有再生或肥大、萎缩的能力。发挥其中心作用的是骨骼肌中存在的肌干细胞。该细胞在肌肉损坏时进行增殖、分化，形成新的肌纤维进行修复，或者在进行肌力训练时被肌纤维动员，帮助肌肉肥大。因此，维持肌肉干细胞的数量对于维持肌肉再生和肌肉肥大的能力也非常重要。但是，该肌干细胞的数量随着年龄的增长而减少。于是，肌肉萎缩加剧，因跌倒等造成的受伤风险上升，进而受到伤害的肌肉的修复延迟而陷入卧床不起，结果认为肌肉减少症正在进行。

有趣的是，肌肉干细胞数量的减少在全身不会均匀发生，存在容易受年龄增长影响的部位和不易受影响的部位。研究小组认为，维持肌干细胞数量的提示被隐藏在其中，通过比较来源于各种肌肉（股四头肌、前胫骨肌、比目鱼肌、横隔膜、外眼肌）的肌干细胞的功能特性，明确了维持肌干细胞数量的机制以开发对肌肉减少症的预防和治疗方法为目标。

通过各种肌干细胞的基因表达分析进行功能特性比较

骨骼肌存在根据收缩速度的不同而分类的2种肌纤维类型（快肌、慢肌）。研究小组先前发现，存在于每种肌纤维类型中的肌干细胞具有不同的功能。这次，进一步使用从各种骨骼肌分离、培养的肌细干胞进行基因表达分析，调查了由来的骨骼肌部位与肌干细胞功能的关联。

结果表明，来源于各种骨骼肌的肌干细胞的基因表达模式各有很大不同。特别是，比较由相同的快肌纤维形成的来源于股四头肌或前胫骨肌的肌干细胞的基因表达，发现其模式有很大不同。即，肌干细胞的能力不受各肌干细胞存在的肌纤维类型的影响，反而根据来源的肌组织而不同。

在比目鱼肌来源的肌细胞中，形成线粒体复合体的蛋白质高表达

众所周知，比目鱼肌不易受到年龄增长的影响，此次与前胫骨肌相比，肌肉干细胞的数量明显维持。因此，使用比目鱼肌及来源于前胫骨肌的肌干细胞进行了蛋白质组学分析。结果发现，在比目鱼肌来源的肌细胞中，形成线粒体复合体的蛋白质Ndufs8（NADH:Ubiquinone Oxidoreductase Core Subunit S8）高表达。此外，由于Ndufs8基因表达随着年龄的增长而减少，因此认为可能与沙门氏菌有关。

Ndufs8基因过度表达＜抑制细胞死亡＜肌干细胞产生

研究小组对Ndufs8基因进行了详细研究。当在肌细胞中过度表达Ndufs8基因时，线粒体形态发生变化，抑制肌细胞的细胞死亡，进而促进肌干细胞的产生，提示其可能参与肌干细胞数的维持。

另一方面，当在肌细胞内Ndufs8基因表达降低时，细胞内NAD+量减少，被称为长寿基因的Sirtuin的活性降低，结果发现通过p53蛋白活化诱导细胞死亡。

对年龄增长的肌细胞补充NAD+可能对维持肌干细胞数有效

因此，对于Ndufs8表达降低的肌细胞，添加作为NAD+的前体的NMN后，细胞内NAD+量恢复，p53蛋白失活，结果抑制细胞死亡，在培养条件下产生更多的肌干细胞。另外，将加入NMN培养的细胞移植到小鼠骨骼肌中，产生了许多肌干细胞和肌纤维。也就是说，对老化肌细胞的NAD+补充可能对维持肌干细胞数量有效。

研究成果，根据年龄增长产生的肌肉干细胞数减少的机制阐明，预计与肌肉减少症的新的治疗方法的开发相连，也能对健康寿命的增进做出很大的贡献。近年来，在包括糖尿病在内的各种疾病中，迄今为止也报道了肌干细胞数的减少和组织内NAD+量的减少，预计与此次发现的机制相同的机制也参与其中。

研究小组说：“不仅是现在成为社会问题的肌肉减少症，对生活习惯病等各种各样的疾病的预防·治疗法开发的大的线索也被期待。并且骨骼肌量也有可能影响认知功能，这个研究成果波及到各种各样的神经肌肉疾病的预防·治疗开发。”