ALK阳性NSCLC患者胸膜受累和/或胸腔积液是否有预后意义

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变发生在约 3-5% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。ALK阳性的NSCLC患者基线时胸膜受累/胸腔积液（Ple-I/E）很常见。该研究的目的是评估具有Ple-I/E的ALK阳性患者的特征。本文对 362 例ALK阳性NSCLC患者的疾病、临床特征、缓解率、无进展生存期和总生存期进行了分析。其中 198 例（54.7%）患者为男性，确诊时的中位年龄为 54 岁（范围 21-85岁）。所有患者均为腺癌。在基线期时，57 例患者存在Ple-I/E。Ple-I/E与性别、肺转移或远端淋巴结（LAP）转移之间没有相关性。无Ple-I/E的ALK阳性患者的肝、脑和骨转移率高于有Ple-I/E患者的患者（分别为18.2% vs 4.8%，p = 0.008；19.1% vs 4.8%，p = 0.001；20.6% vs 8.9%，p = 0.002）。存在Ple-I/E的ALK阳性患者的中位PFS较长（18.7 个月 vs 10.6个月，p = 0.017），中位OS同样更长（44.6 个月 vs 22.6 个月，p = 0.051）。总之，存在Ple-I/E的ALK阳性患者的脑、肝、骨转移率较低。存在Ple-I/E的患者往往有更好的PFS和OS。

背 景

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然化疗和放疗在内的传统疗法在许多情况下都是有效的，但针对驱动分子变异的靶向治疗在治疗特定类型的NSCLC方面显示出了巨大的前景。2007 年EML4-ALK融合基因的发现是NSCLC研究的一个重大突破，因为该融合蛋白是一种构成型活性酪氨酸激酶，可触发与细胞生长和存活相关的多种信号通路，导致不受控制的细胞增殖和肿瘤生长。

目前已经开发了几种靶向疗法来抑制EML4-ALK融合蛋白的活性，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼。这些药物在EML4-ALK融合基因的患者中表现出较好的疗效，缓解率在60%-90%之间。ALK融合可以预测TKI的疗效。ALK融合发生在约 3-5% 的NSCLC患者中，主要发生在很少或没有吸烟史、年轻女性和腺癌组织学的患者中。由于其发病率低，关于其临床特点的资料有限。很少有关于ALK阳性患者的临床病理特征和治疗方案。

胸膜受累和/或胸腔积液（Ple-I/E）在ALK阳性的NSCLC患者中很常见。本文回顾性分析了伴有ALK重排的晚期NSCLC患者，并评估了患有Ple-I/E的ALK阳性患者的临床病理特征、治疗反应和生存期。本文同样是迄今为止大的全国性EML4-ALK阳性NSCLC患者系列研究之一。

研究方法

在这项多中心研究中，研究者调查了ALK阳性NSCLC患者中Ple-I/E患者与无Ple-I/E患者的临床病理特征、治疗反应和生存情况。为了实现这一目标，研究人员回顾性收集了 2015-2019 年诊断的NSCLC患者的数据。患者的记录和数据回顾性地来自参与医院的电子数据库。该研究仅包括 18 岁以上、有转移性疾病、有可测量病灶的患者（RECIST v1.1标准）。在本研究中，如果至少存在以下标准之一，则认为存在胸膜受累和/或胸腔积液：1.胸膜活检恶性；2.胸腔积液细胞学检查恶性；3.PET-CT结果符合转移性胸膜受累/胸腔积液特征。EML4-ALK基因重排是通过荧光原位杂交（FISH）检测确定的。

主要终点是总生存期（OS），被定义为从确诊到死亡的时间。次要终点是无进展生存期（PFS），被定义为从开始接受克唑替尼等抑制剂到疾病进展（RECIST v1.1标准）或死亡的时间。该研究还收集了各种患者特征的数据，包括年龄、性别、吸烟状况、组织学诊断、诊断时有无转移、初始ECOG表现评分、疾病分期和治疗方案。

研究人员分析了临床病理变量与Ple-I/E状态之间的关系，以及Ple-I/E状态与转移部位之间的关系。研究人员对分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验，对连续数据采用独立样本T检验。为了确定变量是否为正态分布，研究者使用了可视化方法，如直方图和概率图，以及诸如科尔莫格罗夫一斯米尔诺夫拟合优度检验或夏皮罗一威尔克检验法进行验证。此外，还应用了KM生存分析，比较了两组之间的生存时间。双侧P值<0.05，可认为具有统计学意义。

研究结果

基线特征

本研究共纳入 362 例患者，其临床特征总结见表1。其中，198 例（54.7%）为男性。确诊时的中位年龄为 54 岁（范围 21-85 岁）。男性的中位年龄高于女性（57岁 vs 52岁；p=0.011）。这些患者的吸烟率为 43.4%（n=157）。所有患者的组织学检查均为腺癌。在基线时，57 例（15.7%）患者存在Ple-I/E。

PleI/E阳性与阴性患者的病理及转移部位的比较

存在Ple-I/E的患者的中位年龄与无Ple-I/E的患者相似（53岁 vs 55岁；p=为0.541）。Ple-I/E与性别、肺转移或远处LAP转移之间没有相关性。尽管非吸烟者的胸膜受累程度高于吸烟者（19.4% vs 13.4%；p=0.077），但这没有统计学意义。

与存在Ple-I/E患者相比，没有Ple-I/E的ALK阳性患者的肝、脑和骨转移率明显升高（分别为18.2% vs 4.8%，p=0.008；19.1% vs 4.8%，p=0.001；20.6% vs 8.9%，p=0.002）。对于肺和淋巴结转移，两组间未发现明显的差异（分别为 p=0.375，p=0.118）。

生存分析

在研究期间，阿来替尼尚未获批准用于一线治疗（在本研究的阶段获得了批准）。因此，使用阿来替尼的患者数量较少。对需要紧急治疗的有症状患者采用一线化疗。ALK阳性患者在随访期间继续使用克唑替尼作为其治疗方案的一部分。无Ple-I/E的ALK阳性患者接受一线系统治疗的情况如下：克唑替尼 161 例；化疗 131 例；阿来替尼 13 例。存在Ple-I/E的ALK阳性患者接受一线系统治疗的情况如下：克唑替尼 40 例，化疗 15 例；阿来替尼 2 例。

与无Ple-I/E的ALK阳性患者相比，存在Ple-I/E的ALK阳性患者的中位PFS时间更长（18.7个月vs 10.6个月，p=0.017）。存在Ple-I/E患者的1年、2年和3年的PFS率分别为 59%、36% 和 24%；而无Ple-I/E的ALK阳性患者分别为 47%、24% 和 8%。

讨 论

NSCLC的分子检测识别了具有各种致癌驱动突变的患者亚群、临床病理特征以及能否接受靶向治疗。分子检测分析对于提高一线治疗的无进展生存期和总生存期至关重要。此外，在未接受治疗的患者中，致癌基因状态和转移扩散模式之间存在着联系。本文报告了一项对ALK阳性NSCLC患者胸膜受累和/或胸腔积液（Ple-I/E）的预后意义的分析。

转移是肺癌死亡的主要原因。脑部是肺癌转移的常见部位，大约一半的肺癌患者在病程中发生脑转移。脑转移仍是一个重要的临床阻碍，因为它会对肺癌患者的生存率产生不利影响。一些研究表明，治疗期间ALK阳性晚期NSCLC更容易发生脑转移。在本文的研究中，研究人员发现在ALK阳性的患者中，存在Ple-I/E患者的脑转移发生率明显低于无Ple-I/E的患者（4.8% vs 19.1%，p=0.001）。基于这些结果，可能是由于ALK阳性的Ple-I/E患者与胸腔积液相关症状出现较早，从而在发生脑转移之前得到诊断。

骨也是晚期NSCLC常见的转移部位，大约 30-40% 的患者中发生骨转移，对发病率和生存产生严重的不良影响。由骨转移引起的骨痛是癌症患者报告的常见的疼痛类型之一，对于伴有骨转移的肺癌患者尤为如此。在以往的研究中，发现ALK阳性和阴性患者的骨转移的发生率相似。然而，在一项研究中，通过分层分析，ALK阳性的患者比ALK阴性有更多的骨转移灶。在本文的研究中，研究人员发现存在Ple-I/E的ALK阳性患者的骨转移率明显低于没有Ple-I/E的ALK阳性患者（8.9% vs 20.6%，p=0.002），这表明没有Ple-I/E的患者在疾病过程中发生骨骼相关事件的风险更高。根据研究结果，研究人员假设没有Ple-I/E的ALK阳性患者容易通过血液循环形成远端转移，而存在Ple-I/E的ALK阳性患者容易通过淋巴系统进行局部侵袭。

根据以往的研究，确诊为肝转移的患者预后似乎较其它器官转移的患者较差，且化疗疗效往往不佳。此外，一些患有肝转移瘤的患者可能由于肝功能障碍而无法耐受化疗。先前的研究报道了在ALK阳性患者中肝转移的发生率较高。在本文的研究中，研究人员发现存在Ple-I/E的ALK阳性患者的肝转移发生率明显低于无Ple-I/E的ALK阳性患者（4.8% vs 18.2%，p=0.008）。Ple-I/E可能对ALK阳性NSCLC患者有预后意义。这些因素使得治疗和管理没有Ple-I/E的ALK阳性的肝转移患者更具挑战性。因此，可能需要为这些患者探索替代治疗方案，并应制定个性化的治疗策略以改善预后。

有趣的是，本文研究结果显示，有/无Ple-I/E的ALK阳性患者的脑、肝和骨转移发生率存在差异。无Ple-I/E的ALK阳性患者容易通过血液循环形成远端转移，而存在Ple-I/E的ALK阳性患者更容易通过淋巴系统侵入局部区域。然而，进一步的验证研究是有必要的，需要借此来验证本文的假设。

据研究人员所知，ALK阳性和阴性患者的肺转移发生率是相似的。先前的一项研究发现，ALK阳性患者和三阴性（ALK、EGFR、ROS1）队列患者之间的发病率没有差异。在本文的研究中，研究人员没有发现Ple-I/E与肺转移之间的联系，可能是由于肺癌很少扩散到对侧肺的缘故。在之前的一项研究中，与三阴性（ALK、EGFR、ROS1）队列患者相比，ALK突变患者的胸内和胸外淋巴结扩散发生率略高，但差异无统计学意义。在本文的研究中，没有发现Ple-I/E与远端淋巴结转移之间的关联。

在生存分析方面，存在Ple-I/E患者的中位PFS比无Ple-I/E患者的中位PFS更长（18.7个月 vs  10.6个月，p = 0.017）。同样，Ple-I/E患者的中位OS更长（44.6个月 vs  22.6个月，p = 0.051）。先前的研究已经确定肝转移（HR 1.45，95% CI 1.40–1.50）、骨转移（HR 1.21，95% CI 1.18–1.24）以及脑转移（HR 1.18，95% CI 1.15–1.21）是OS的不良预后因素，肝转移患者中的风险比值高（p < 0.001）。在另一项研究中，Li等人报道，肺转移患者的生存结果好，其次是骨转移和脑转移，而肝转移患者中诊断为寡转移的患者的生存结果差。本文研究结果与这些研究一致，提示ALK阳性的Ple-I/E患者由于脑、肝和骨转移的发生率较低，因此预后更好。因此，可以假设ALK阳性NSCLC患者的胸膜受累和/或胸腔积液（Ple-I/E）具有预后意义。然而，值得注意的是，这些结果是基于一个特定的研究人群，可能不适用于所有的NSCLC患者。研究这些因素还需要进一步的研究，并探讨其潜在机制。

本研究也有一些局限性。首先，由于是一项回顾性研究，可能导致患者纳入选择存在偏倚。另一点则是，Ple-I/E组的患者的数量相对较少。因此，这些数据不应作为决定