焦虑障碍基因组学研究取得重要进展

据介绍，焦虑症是常见的精神障碍之一，其特征是持续的、过度的焦虑和担忧。高患病率、高共病率和病程持久化使世界卫生组织（WHO）将焦虑症列为第九大与健康相关的致残因素。焦虑症具有中等的遗传力（30%-50%），表明遗传因素在其发病中具有重要作用。然而，目前我们对焦虑症的遗传基础知之甚少，其遗传风险因素在很大程度上仍不为人所知。事实上，目前仅仅只有少数几个焦虑症的风险基因被报道，严重阻碍了焦虑症的致病机理解析及潜在治疗药物的研发。    

为了鉴别与焦虑症相关的风险变异和基因，罗雄剑课题组开展了一项大规模全基因组关联荟萃分析。通过利用74,973例病例和400,243例对照进行遗传分析，一共鉴定到14个达到全基因组范围内水平的风险基因座，其中10个风险基因座为本研究首报道。这些新发现的风险基因座位于CNTNAP5、MAP2、RAB9BP1、BTN1A1、PRR16、PCLO、PTPRD、FARP1、CDH2和RAB27B基因附近。

在遗传学结果的基础上，该研究进一步开展了功能基因组学研究和遗传精细定位（Fine-mapping）分析，从风险基因座中鉴别到系列具有生物学功能的潜在致病变异。同时，该研究还开展了系列多组学整合研究进行风险基因鉴定。转录组范围内的关联研究（TWAS）、表达数量性状基因座（eQTL）分析及共定位分析（Co-localization）鉴定到在焦虑症发生中具有重要作用的风险基因，包括RAB27B，CTNND1和AREL1等。进一步的蛋白组范围内的关联研究（PWAS）表明遗传风险变异可能通过调控RAB27B和CTNND1等蛋白表达介导焦虑障碍风险。通过对上述来自于不同层面的组学数据的系统整合分析，该研究鉴定到了多个在焦虑症发生中具有重要作用的风险基因，包括RAB27B和CTNND1等。该研究对重要候选基因Ctnnd1（与人类CTNND1的大鼠同源基因）开展了动物实验以验证基于人类遗传研究发现的结果。动物模型结果表明Ctnnd1基因敲低影响了树突棘密度并导致小鼠出现焦虑样行为，揭示了CTNND1在焦虑症中的潜在作用，支持基于人类遗传学的发现。该项研究确定了新的焦虑障碍风险位点，并鉴定到了潜在的致病变异和基因，为理解焦虑障碍的遗传结构及潜在治疗靶点提供了重要见解。