无瘤状态超7年！CAR-T细胞疗法突飞猛进

21世纪，肿瘤免疫治疗已经取得了巨大的进步，一系列新的免疫治疗手段正在逐步地进入临床，其中以嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗为代表的细胞免疫疗法一直是近几年医学界研究的热点。

迄今为止，CAR-T细胞免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血液肿瘤领域取得了重大突破，被认为是有潜力攻克癌症的疗法之一。

典型病例

一名60岁妇女因牙龈出血和背部疼痛到当地医院就诊，进行了一系列实验室检查之后被诊断为IgGλ多发性骨髓瘤（IgGλMM）。之后接受了四个周期的硼替佐米为基础的治疗，在两个周期后达到部分缓解(PR)。但是不久之后病情再次进展，CAR-T治疗成为关键治疗方法。在CAR-T治疗仅2周后，她就达到了严格的完全缓解。

6例患者达到部分缓解，CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗中见明显疗效

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。B细胞成熟抗原（BCMA）指导的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经在晚期骨髓瘤患者中产生了反应，但复发是常见的。G蛋白偶联受体，G蛋白偶联孤儿受体（GPRC5D）已被确定为多发性骨髓瘤的免疫治疗靶点。临床前研究已经显示了GPRC5D靶向CAR-T细胞的疗效，包括在BCMA抗原逃逸模型中的活性。临床前研究已经显示了GPRC5D靶向CAR-T细胞的疗效，包括在BCMA抗原逃逸模型中的活性。

临床试验中对重度预处理的多发性骨髓瘤患者(包括在BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者)使用了四种剂量水平的GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法(MCARH109)。

共有17例患者接受了治疗。在所有剂量水平上产生反应的患者百分比为71%，其中12例(71%)患者有部分反应或更好，10例(59%)患者有非常好的部分反应或更好，6例(35%)患者有完全反应或严格完全反应。在接受剂量的12例患者中，没有产生不可接受的副作用，7例有客观反应。12例患者中有8例(67%)部分缓解或更好。在整个队列中，中位反应持续时间为7.8个月，在接受25×106至150×106CAR-T细胞治疗的患者中，中位反应持续时间为7.8个月。10名患者中有7名(70%)接受过BCMA靶向治疗并在所有4种剂量水平上接受过MCARH109治疗，6名患者中有3名(50%)接受25×106至150×106细胞剂量治疗，其中8名患者中有6名(75%)和4名患者中有2名(50%)分别接受过CAR-T细胞治疗。

当然随着技术的不断进步，CAR-T在实体瘤临床试验中也表现的效果。

2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床疗效。在临床试验中，两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果好，在长期随访期间均呈无瘤状态超过7年。

病例一

一名患有乙型肝炎肝硬化的50岁男性患者（患者A）于2014年12月根据中国肝癌分期（CNLC）被诊断为Ib期肝细胞癌（HCC）。诊断时患者肝功能分级为Child-PughA级。经过两次肝动脉化疗栓塞（TACE）导致部分缓解（PR）后，患者于2015年3月接受了微波消融（MWA）作为治疗。然而，他的疾病迅速进展，在MWA治疗后6周内出现下腔静脉癌血栓（IVCTT），考虑到经济原因，患者拒绝系统性治疗，并自愿参加临床试验（NCT02395250），随后立即接受了肝脏病变的MWA和下腔静脉的伽玛刀治疗（GKRS）。如前所述，CAR-GPC3 T细胞被成功制造，并且从0.04×108个细胞的起始分割剂量开始给药并逐渐增加直至分割输注的总剂量达到2.32×108个细胞。共使用7.10×108个CAR-GPC3 T细胞。

可喜的是，甲胎蛋白从第14天的1210ng/mL迅速降低到121ng/mL，并在随后的两个月内逐渐恢复到正常范围。给予CAR-GPC3 T细胞后未观察到肿瘤复发，患者5年多来未出现可检测到的癌症，未接受任何进一步治疗，总生存时间超过8年。在主要器官中未观察到CAR-GPC3 T细胞相关毒性。由于2019新冠状病毒病（COVID）大流行，患者接受了新的检查，包括2022年11月在当地医院进行的肝脏超声和甲胎蛋白（AFP）检测，结果显示肿瘤没有复发，AFP水平正常。

病例二

一名54岁男性乙肝肝硬化患者(患者B)根据CNLC诊断为Ib期肝细胞癌（HCC），并于2014年12月接受手术切除肿瘤。诊断时，患者肝功能分级为Child-Pugh A。2015年2月术后6周肿瘤在手术切除边缘复发。在2015年2月至6月期间进行了一次肝动脉化疗栓塞术（TACE）和两次微波消融（MWA）来治疗复发。2015年7月，磁共振成像(MRI)显示该疾病进展迅速，出现肝脏多灶性病变、下腔静脉癌血栓和腹膜后淋巴转移(LM)。患者于2015年8月接受了伽玛刀治疗（GKRS）治疗下腔静脉癌血栓（IVCTT），并于2015年10月接受了两次额外的微波消融（MWA）治疗作为多发性肝脏病变的救助治疗。

由于经济原因，患者未接受疾病进展的全身治疗，并自愿参加了临床试验。2015年12月至2016年1月，共注射两个周期，总剂量为51.80×108个CAR-GPC3 T细胞。初始输注后2周，腹膜后淋巴转移(LM)大小开始减小，病变短轴直径减少5.2%，长轴直径减少4.5%，在一次施用CAR-GPC3 T细胞后，目标病变的短轴进一步降低（在第七次输注后第7天减少7.4%）。同时，当CAR-GPC3 T细胞在一次输注后达到扩增峰值时，AFP水平下降了56.6%(从1,301ng/mL降至565ng/mL)。根据实体肿瘤反应评价标准，为期7个月。然而，考虑到2016年6月MRI显示AFP（甲胎蛋白）升高，腹膜后淋巴转移(LM)增大，患者于2016年7月行伽玛刀治疗（GKRS）切除目标病变。AFP水平在手术后逐渐下降到正常范围，患者从此经历了无癌状态。

有趣的是，患者在没有任何进一步抗癌治疗的情况下保持无病状态超过5年，总生存时间超过8年。在CAR-GPC3 T细胞输注期间，报告了发热、疲劳、短暂性白细胞减少、血小板减少和1级细胞因子释放综合征。由于COVID-19大流行，患者B的随访日期为2021年11月。在2023年3月的一次电话随访中，患者B被报告身体状况良好。

由此可见CAR-T疗法在实体瘤治疗中也起到明显疗效。但是因为CAR-T具有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），两个毒性限制了CAR-T疗法在实体肿瘤中的发展，所以目前CAR-T疗法主要应用于血液系统肿瘤。