分子时代学病理-GATA3基因

GATA3蛋白由444个氨基酸构成，属于锌指转录因子家族成员的一部分。该蛋白特异性识别A/T GATA A/G的DNA序列，是由10p14位点的GATA3基因编码。结构上，该基因包括位于N末端的2个反式激活结构域、2个朝向C末端的高度保守的锌指结构，且这两个锌指结构都紧邻一个碱基区。

GATA3用于肿瘤诊断的病种详解

1.乳腺癌

GATA3是乳腺管腔上皮中表达为广泛的转录因子，其功能在于维持其分化状态。TCGA数据库中的乳腺癌病例来说，GATA3是常见突变的基因之一，可见于约10%的病例。GATA3的功能突变型缺失与激素受体信号降低有关，因此和上皮-间质转化相关的基因会出现上调，促进肿瘤生长和浸润。

GATA3基因中第二个锌指结构域突变的患者预后更差；不过，任意GATA3突变的乳腺癌患者的总体预后都比较好，这说明有些GATA3突变是功能获得性，且可能会驱动管腔分化。对TCGA数据库中病例进行的形态学研究发现，GATA3突变更常见于luminal A型和luminal B型肿瘤，也可见于某些罕见亚型，如黏液癌、管腔型乳头状肿瘤。相反，p53突变则更多见于基底型和包括化生性癌在内的三阴型。

2.膀胱癌

GATA3是决定尿路上皮分化的p63、FOXA1、PPAR-γ信号网络成员之一：尿道的基底层细胞分化成管腔细胞或伞细胞是通过PPAR-γ通路的；FOXA1和GATA3协同作用而驱动这一分化，但p63则抑制这一过程、维持细胞在基底状态。

与此对应，肌层浸润的膀胱癌分子分类中，管腔型和管腔乳头状亚型肿瘤相比基底亚型肿瘤来说，其GATA3的mRNA表达是上调的。尽管这一点可以体现在肌层浸润的膀胱癌中，但形态学和分子分类之间还并没有完美的相关性。

如乳腺癌中一样，膀胱癌中的GATA3活化导致染色体成为表达管腔分化基因相关的状态，具体如CK19、FGFR3、GPX2；而管腔亚型的癌对顺铂和免疫治疗耐药。已有研究发现GATA3和蛋白激酶活化型受体1之间存在相关性，这会诱导神经母细胞瘤细胞系的顺铂耐药，但在膀胱癌中还没有发现类似的相关性。

尽管管腔型膀胱癌对顺铂耐药，但其总体预后好，说明该肿瘤并非仅由GATA3驱动。也有对500余例行膀胱的肌层浸润性膀胱癌研究中发现GATA3的表达并不能预测生存。不过，也有一项研究发现CK5/6和GATA3表达均缺失的“双阴型”肿瘤的患者的确预后更差。TCGA数据库中的膀胱癌研究发现了一组生存时间较长患者中活性增强、由GATA3调节的基因，该组基因更多见于管腔型肿瘤患者。

与乳腺癌不同，TCGA数据库中膀胱癌的GATA3并不常见错义突变和或截短突变；相反，常见扩增，这可能可以解释部分患者GATA3活性的上调。有趣的是，GATA3的拷贝数改变并无常见的突变事件，如p53突变或ARID1A突变。

已有几项研究根据分子表型对免疫治疗有效、无效膀胱癌进行了研究，希望可以对治疗选择有所帮助。富于GATA3的组织中，免疫调节因子（如PD-L1、CTLA-4）下调且树状突细胞、CD4阳性、CD8阳性T细胞浸润减少。已有研究证实，表达GATA3的肿瘤中肿瘤微环境内免疫浸润广泛减少了，且再次确定了GATA3表达低的基底亚型肿瘤可能会检查点阻断的效果更好。

3.其他癌

GATA3也表达于不同解剖部位的鳞状细胞癌，且有不同的临床意义。对于食管鳞癌来说，GATA3一般为低表达，强阳性可作为预后不良的标志。有趣的是，食管鳞癌细胞的体外研究也发现GATA3和AR之间有协同作用，后续抑制DUSP4和FOSB的转录；这些基因的低表达与临床预后不良有关。类似结果也见于软组织肉瘤、肺腺癌、胆管癌、头颈部鳞癌，GATA3增强这些肿瘤的侵袭性；而肛门直肠鳞癌中，GATA3与ER共表达，类似乳腺癌。GATA3可表达于81%的皮肤鳞癌，但其预后意义还不清楚。

应用陷阱

早有研究指出，GATA3高表达于尿路上皮癌、乳腺的导管癌和小叶癌。还有诸多其他的上皮性肿瘤和间叶性肿瘤会有一定比例的GATA3表达，如生殖细胞肿瘤、间皮瘤、胰腺导管腺癌以及皮肤、肺部、喉部、宫颈的鳞癌。

常用的两种情况是鉴别尿路上皮癌和前列腺癌、证实转移性乳腺癌；当然还可用于识别肾盂处尿路上皮癌和经典透明细胞肾细胞癌的碰撞。

不过，实际工作中要要注意，GATA3免疫组化可能存在诸多陷阱：

1.前列腺中的肿瘤可能为Gleason评分5分的肿瘤，也可能是尿路上皮癌；此时GATA3的表达有助于明确为尿路上皮癌，但GATA3也可能会表达于放疗后的非典型前列腺腺体；

2.确定膀胱内少见分化的肿瘤为尿路上皮来源。这种情况下，副节瘤形态学可能类似尿路上皮癌、且表达GATA3，此时可能会导致误判，且这种误判对临床影响较大。病理医师应牢记，尿路上皮癌中GATA3的表达的不一致的，不同分子亚型的尿路上皮癌中GATA3结果不同。

3.肾源性腺瘤可类似原位或浸润的尿路上皮癌，且40%的病例会表达GATA3。由此提醒病理医师，这种情况下的鉴别需要选择包括PAX8、GATA3在内的一组免疫组化标记。

4.确定转移肿瘤的原发部位时，GATA3可用于组合标记之一。仅从GATA3阳性来说，可提示为乳腺或尿路上皮原发；不过，背景中淋巴细胞也会表达GATA3，组织学评估中注意不要误判。此外，膀胱癌中鳞状分化的区域也会表达GATA3。因此不要仅凭GATA3阳性做出判定，而要注意结合形态学、临床表现综合判断。

5.有研究提出，GATA3可表达于肺黏液腺癌，这也可能是一个诊断陷阱。该例中并无TTF-1和Napsin A的表达；这些可能会导致病理医师将该肿瘤误判为乳腺黏液癌转移，但分子检测发现KRAS G12A突变，负荷肺原发。本文原作者表示，他们也曾见过肺原发黏液腺癌表达GATA3的病例。