衣康酸可以通过抑制CD103+组织驻留记忆性T细胞治疗原发性硬化性胆管炎

该研究报道衣康酸可以通过抑制CD103+组织驻留记忆性T细胞（tissue resident memory T cells, TRM）的诱导和效应功能，有效缓解小鼠原发性硬化性胆管炎肝内胆管损伤，为该疾病治疗提供新的思路。

原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis ，PSC）是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，好发于男性，约占２/３，平均确诊年龄为20～57岁，患病率约为1/10,0000，且具有逐年上升的趋势。目前，尚无药物可以延长PSC患者的生存期。大部分PSC患者需要进行肝移植，且约有20 %的移植患者在移植后会复发。因而，寻求一种安全、有效的PSC治疗靶点或药物是一个亟需解决的重要临床问题。

马雄、尤征瑞团队前期研究表明，肝内CD103+ TRM细胞对胆管细胞和肝细胞均具有很强的细胞毒性，且与肝内免疫微环境紊乱密切相关。衣康酸是一种由三羧酸循环产物顺式乌头酸通过免疫反应基因1（Irg1）编码的顺式乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化下产生的免疫调节代谢物。在系统性红斑狼疮、银屑病和败血症等多种自身免疫性或炎症性疾病中，衣康酸及其衍生物均具有潜在的治疗价值。本研究发现， PSC患者血清衣康酸水平下降，并与疾病进展及肝内CD103+ TRM细胞呈负相关。体外实验发现衣康酸可通过与α-酮戊二酸（α-KG）竞争性结合的方式，抑制DNA双加氧酶TET的活性，干扰CD8+ T细胞内RUNX3基因启动子区域的去甲基化，进而抑制CD103+ TRM细胞扩增及效应功能。衣康酸可降低Mdr2-/-以及DDC两种 PSC小鼠模型肝内CD103+ TRM细胞频率及其胞内转录因子Runx3的表达，有效缓解小鼠胆汁淤积性肝损伤。本研究为PSC的药物治疗提供合理的新策略。

该研究得到国家自然科学基金等多项课题的资助。近年来，马雄团队在慢性肝病免疫学发病机制及相关临床转化研究方面成果丰硕。研究团队立足解决临床问题，将临床诊疗和科学研究紧密结合，建立了包括自身抗体检测标准化，临床病理讨论常规化，临床诊治优化等流程，获得了国内外同行的广泛关注和认可。