ADC药物“精制导”直击癌细胞，“分子导弹”带来肿瘤个性化治疗曙光

恶性肿瘤是当今威胁人类健康的“头号杀手”，发病率和死亡率居高不下且呈逐年递增趋势。化疗等传统的癌症治疗手段，是通过无差别杀死所有细胞来进行治疗的。这种“杀敌一千，自损八百”的方式导致癌症患者在接受治疗后，其体内的正常细胞和组织遭到破坏，患者因此而承受了很多治疗痛苦。

随着生命科学的发展，癌症的治疗手段变得越来越精，大量进入临床的新疗法，使能够实现精化治疗，甚至个体化治疗的恶性肿瘤范围越来越大。这些新疗法中有一位佼佼者，它堪称是可以救人一命的神奇“分子导弹”，那就是抗体药物偶联物（Antibody-drug Conjugates，简称ADC）。

“超级特攻队”精打击肿瘤

ADC药物并不是特指某个具体药物，而是一类药物的统称。这类药物一般由抗体、毒素和连接子组成“超级特攻队”，能够对癌细胞实施精打击。与化疗这种对细胞无差别攻击的“普通士兵”相比，ADC药物就好像肿瘤治疗领域的“超级英雄”。

ADC药物设计思路就是精确打击癌细胞，同时尽可能不损伤正常细胞。为此，它完全仿照导弹的结构，构成一种“分子导弹”——其战斗部由细胞毒药物构成、特异性抗体构成制导系统，再通过连接子形成连接推进机构。

作为ADC药物的“制导系统”，特异性抗体的职责就是精定位癌细胞。特异性抗体是一种能够识别并结合特定分子的蛋白质，像鱼雷一样通过识别癌细胞表面的特异性标志物锚定攻击目标，将药物分子引导到癌细胞内，从而实现精杀伤。

细胞毒药物是一类能够杀死细胞的化合物，好比炸药，能够对癌细胞发起致命攻击。当这种“炸药”有了特异性抗体的“导航”，就能在到达癌细胞内部后再行释放，从而提高攻击癌细胞的精度，降低对正常细胞的损伤。

至于何时释放药物，由连接子负责控制。它是一种化学键，可将抗体和细胞毒药物牢固地连接在一起，同时又能在特定条件下断裂。这样就能保证用来攻击癌细胞的“炸药”在血液循环中不会脱落，避免药物还没到达预定攻击部位就被释放出来。当一枚“分子导弹”到达癌细胞内后，连接子就会被有效切断或者水解，使“炸药”及时释放，对癌细胞发起致命一击。

简单来讲，ADC药物一旦识别到表达特定标志抗原的癌细胞位置，便会锁定目标进入其内，通过切断连接子释放细胞毒药物，直接命中癌细胞，而体内正常细胞则可安然无恙。

此外，有些ADC药物还具有“旁观者效应”，它们可以识别出特征不那么明显的癌细胞，将这些隐藏在正常细胞中的“坏人”一举灭杀。

肿瘤“东风快递”技术不断精进

性能如此卓越的肿瘤“精制导武器”，研发之路并不平坦。

早在上世纪初，1908年诺贝尔生理学或医学奖得主、德国科学家保罗·埃尔利希就提出了ADC的概念。但受限于当时的技术水平，ADC药物的研究直到上世纪50年代才初有起色。本世纪初，第一款被批准用于治疗急性髓性白血病的ADC药物诞生，却因其致死性肝毒性于2010年退市。

得益于单克隆抗体技术、连接子等技术的发展，ADC药物曾经面临的技术困境获得突破。科学家不断研制出各种特异性抗体，为ADC药物提供“精确制导”。它们可以精识别各种类型的癌细胞，并在抵达目标后释放毒素，让癌细胞瞬间毙命。例如，CD33靶向ADC药物、CD30靶向ADC药物、HER2靶向ADC药物，分别可用于治疗复发和难治性急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤、转移性乳腺癌等。

在乳腺癌治疗领域，ADC药物可谓是使命必达的“东风快递”。能够精锁定散落在正常组织间的乳腺癌细胞，在不伤及正常乳腺组织的同时将癌细胞挨个“炸”得粉碎。

作为乳腺癌领域首取得阳性结果的ADC药物，T-DM1为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来了新希望。在十多年的应用历史中，它不仅表现出了良好的安全性，还降低了早期乳腺癌患者50%的复发或死亡风险。晚期乳腺癌患者使用该药，也可降低35%的疾病进展或死亡风险。

如今，HER2靶向的第三代ADC药物DS-8201（德曲妥珠单抗）已在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种常见实体肿瘤中取得了卓越“战绩”。全球首且获批的靶向Trop-2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）的ADC药物“戈沙妥珠单抗”的问世，不仅成功解决了晚期三阴性乳腺癌用药难的治疗困境，还正在更多乳腺癌亚型甚至其他实体肿瘤的治疗中取得优异疗效。

多达近300个ADC药物带来生命希望

目前，全球处于不同开发阶段的ADC药物多达近300个。未来，ADC药物有望成为癌症治疗领域的“救世之药”。

与传统的化疗药物相比，ADC药物只针对癌细胞，几乎不影响正常细胞，副作用和毒性大大减小，而且一个ADC“超级特攻队”可携带多个毒素分子，对癌细胞的杀伤力不断提高。值得一提的是，释放后的毒素分子可扩散到癌细胞周围的组织中，对周围癌细胞也能产生高效杀伤力。根据不同类型的癌症和标志物，ADC药物可以设计不同的抗体、连接子和毒素组合，实现个性化治疗。

虽然这种精打击癌细胞的新方法为医学领域注入了新的活力和希望，但其本身还有一些问题需要克服。例如，“分子导弹”的效果一定程度取决于炸药威力与载弹量（DAR）。DAR低，则意味着弹药量少，杀伤力小；但如果携带的弹药过多，则容易被人体的免疫系统发现，“导弹”还未抵达战场，就被人体免疫系统拦截了。因此，如何在提高DAR数值的同时，做到载药稳定不易脱落，让药物更有杀伤力，是科学家不断努力的方向。

不过，可以预见的是，在科学家和临床医生的共同努力下，会有越来越多强力、有效、精、低毒的“分子导弹”问世，将肿瘤细胞一个个精击破，给癌症治疗带来更多曙光，为患者带来生命的希望。