TCR蛋白药治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年总生存期

Tebentafusp是一种TCR双特异性分子，靶向gp100和CD3，被批准用于HLA-A*02:01阳性且患有无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的成年患者。III期试验的初步分析支持与该药物相关的长期生存益处。这里报告了3期开放试验的3年疗效和安全性结果。在这项试验中，HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者被随机分成2:1的比例，接受tebentafusp或选择的pembrolizumab、ipilimumab或dacarbazine治疗(对照组)，并根据乳酸脱氢酶(LDH)水平进行随机分组。主要终点是总生存期。在至少36个月的随访中，tebentafusp组的中位总生存期为21.6个月，对照组为16.9个月。据估计，tebentafusp组患者3年存活率为27%，对照组为18%。在tebentafusp组中，与治疗相关的任何级别常见的不良事件是皮疹(83%)、发热(76%)、瘙痒(70%)和低血压(38%)。大多数tebentafusp相关的不良事件发生在治疗的早期，长期服药没有观察到新的不良事件。在两个治疗组中，因不良事件而停止治疗的患者比例仍然很低(tebentafusp组为2%，对照组为5%)。没有发生与治疗相关的死亡。这项为期3年的分析支持tebentafusp对成年未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者的总体存活率有持续的长期益处。

患者和治疗方法

患者从2017年3月到2020年6月入组。在378例符合条件的HLA-A*02:01阳性患者中，252例随机分配到tebentafusp组，126例分配到对照组；在对照组患者中，103例(82%)、16例(13%)和7例(6%)分别被分配接受pembrolizumab、ipilimumab和dacarbazine治疗。被分配到tebentafusp组的7名患者和被分配到对照组的15名患者没有接受治疗。

患者的人口统计和基线临床特征在治疗组之间总体上是平衡的。在所有入组的患者中，36%的患者LDH水平高于正常范围的上限，45%的患者有大直径大于3 cm的转移灶，50%的患者有肝外病变。

在2023年7月3日数据锁定时，所有患者都有机会被随访至少36个月，中位随访时间为43.3个月。在接受治疗的245名患者中，超过一半的患者(139/245 [57%])在的影像学进展之后接受治疗，而对照组的该比例为1/4 (28/111 [25%])。对照组中有16名患者在初步分析后转而接受tebentafusp治疗。结束对照治疗到开始交叉治疗的中位时间超过1年，交叉治疗的中位持续时间为4.3个月。

tebentafusp组和对照组中有相似比例的患者(分别为59%和58%)在停止治疗后接受了至少一个后续的系统治疗。在两个治疗组中，从一次随机分配治疗到第一次后续治疗的中位时间相似，大约为1个月。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，是停用tebentafusp(52%)或对照治疗(46%)后常见的全身治疗。

总生存期

在这项为期3年的分析中，总体生存获益继续有利于tebentafusp，死亡分层风险比为0.68 。tebentafusp组和对照组的中位总生存期分别为21.6个月和16.9个月。在接受tebentafusp治疗的患者中，1、2和3年存活率分别为72%、45%和27%，而对照组患者的存活率分别为60%、30%和18%(图1A)。当将这一分析与tebentafusp治疗开始时接受审查的患者的数据重复时，对死亡风险比的影响微乎其微。

在使用tebentafusp治疗期间，与较长总生存期相关的基线因素包括：ECOG体能状态评分为0，LDH和碱性磷酸酶水平在正常范围内，直径小于200px的大转移灶，以及自初次诊断以来的时间较长。由于在接受免疫检查点抑制剂治疗的不同肿瘤患者中，较高的肿瘤突变负担可能与更好的预后相关，研究了肿瘤突变负担与有活组织检查的患者的总存活率之间的关系。在这些患者中，肿瘤突变负担很低(中位数，每兆碱基0.46个突变)，无论是tebentafusp组还是对照组，肿瘤突变负担都与总生存期无关，发现与文献报道的结果一致；无论肿瘤突变负担是高还是低，tebentafusp组的总体存活期都更高。在初步分析后交叉接受tebentafusp治疗的患者中，从tebentafusp治疗开始算起的中位总存活期为14.2个月，中位随访期为24.4个月。

无进展生存期与肿瘤反应

随着随访时间的延长，tebentafusp组的患者客观缓解的百分比继续高于对照组(11% vs 5%)，自上次分析以来，tebentafusp组又有5名患者出现部分缓解。tebentafusp组中位缓解时间为2.9个月(1.2~22.2个月)，对照组为4.1个月(2.0~11.8个月)。tebentafusp组的中位缓解持续时间为11.1个月，对照组为9.7个月。到第一次反应后18个月，对照组中没有患者有持续反应，而tebentafusp组三分之一的患者继续有反应。tebentafusp组的中位无进展生存期为3.4个月，对照组为2.9个月(进展或死亡的分层风险比为0.76)。

与对照组相比，tebentafusp组有更大比例的患者肿瘤缩小(40% vs 24%)。在一项为期100天的里程碑分析中，研究对象是在随机分组后的第100天对进展性疾病总体反应的患者， tebentafusp组的患者在达到里程碑后的总生存期比对照组更长。在这项分析中，死亡风险比为0.62。

在一项探索性分析中，tebentafusp组的252名患者中有202名患者在治疗期间获得了基线和第9周的血清样本，并可用于ctDNA分析；123名患者(61%)在基线时至少有一种可检测到的葡萄膜突变。这些人群中患者的特征和总生存期与总体意向治疗人群相似，而基线检测不到ctDNA的患者更有可能有正常的LDH水平和较小的病变。在123名可检测到基线ctDNA的患者中，大多数(108例[88%])在治疗9周时ctDNA水平下降，45例(37%)ctDNA清除。

基线ctDNA水平是预后的指标；基线检测不到ctDNA的患者比检测到ctDNA的患者总生存期更长。同样，在第9周前ctDNA清除的患者比没有清除的患者总生存期更长(中位总生存期，29.6个月vs 10.2个月)。ctDNA水平下降至少50%的99名患者的总体生存时间长于ctDNA水平下降小于50%、无变化或升高的24名患者(死亡风险比为0.41)。

安全和不良事件

安全性与初步分析一致，长期给药没有新的不良事件发生。在tebentafusp组中，与治疗相关的任何级别常见的不良事件是皮疹(83%)、发热(76%)、瘙痒(70%)和低血压(38%)。116名患者(47%)发生了与3级或4级治疗相关的不良事件；常见的是皮疹(19%)和天冬氨酸转氨酶水平升高(6%)。大多数与tebentafusp相关的不良反应发生在递增剂量治疗的前4周内，随着后续剂量的增加，不良反应的发生频率和严重程度降低。根据ASTCT分级标准，89%的tebentafusp治疗后患者出现CRS，且常见于治疗的前4周。大多数CRS患者(88%)的大分级为1级(12%)或2级(76%)，尽管一些患者(1%)有3级事件。在6个月的治疗后发生的3级或4级治疗相关不良事件主要是实验室异常(例如，天冬氨酸转氨酶水平的升高)，这些异常在时间上与疾病进展相关。

没有新的与治疗相关的停药报告：在试验期间，tebentafusp组有2%的患者和对照组有5%的患者因为与治疗有关的不良事件而停止治疗。在试验期间，没有发生与治疗相关的死亡。

在对照组中，与治疗相关的任何级别的不良事件报告多的是皮疹(27%)、疲劳(25%)和瘙痒(23%)。交叉组在治疗期间发生的不良事件与使用tebentafusp的情况一致：瘙痒(75%)、发热(56%)、寒战(50%)和皮疹(50%)是常见的事件。

29%的患者出现抗tebentafusp抗体，包括中和抗体(19%的患者)，但不影响tebentafusp的安全性或有效性。这些发现与初步分析中的结果是一致的。

总结

在这项试验的初步分析中，tebentafusp显示了转移性葡萄膜黑色素瘤患者的总体生存获益。这项新的分析证实，与研究者选择的单药pembrolizumab、ipilimumab或dacarbazine相比，tebentafusp的总体生存益处在至少3年的随访后持续存在。据估计，被随机分配接受tebentafusp治疗的患者中，27%的患者在3年的里程碑时还活着，而被分配到对照组的患者中，这一比例为18%。Kaplan-Meier总体生存曲线(图1A)中的事件发生率随着时间的推移而下降，但由于超过3年的数据被审查，在本报告发布时，现在就知道是否会出现稳定的平台期还为时过早。

在tebentafusp之前，根据转移性皮肤黑色素瘤的治疗效果，PD-1抑制剂加或不加ipilimumab用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤；然而，在本试验的对照组中，仅评估了单一疗法(pembrolizumab或ipilimumab)。在两个单组1期研究中，ipilimumab加nivolumab作为一线治疗(GEM-1402)和作为转移性葡萄膜黑色素瘤的混合线治疗的1年总存活率分别为52%和56%，与目前试验中对照组60%的1年存活率相似，在该试验中，主要治疗是单药pembrolizumab(82%的患者)，两者都低于tebentafusp的72%的1年存活率。但这些数据表明，ipilimumab和nivolumab联合使用可能没有改变当前试验中看到的总体生存益处。

与对照组相比，tebentafusp组的疾病控制更好，反应更持久，无进展生存的结果仍然有利于tebentafusp，据估计，tebentafusp组有8%的患者在2年内没有进展，而对照组的这一比例为3%。然而，影像学反应和无进展生存的结果低估了tebentafusp的总体生存益处。相比之下，ctDNA水平在9周时下降的程度，大多数情况下发生在RECIST定义的有效反应之前，与接受tebentafusp作为一线治疗的患者的总生存期密切相关。ctDNA水平降低与总生存期之间的这种关联重复了在tebentafus 2期试验中先前治疗的患者中观察到的关联。这些发现支持进一步探索早期ctDNA水平降低与tebentafusp活性之间的关联。

tebentafusp的安全性已经确定，并与其作用机制一致，大多数不良反应要么是由细胞因子介导的，由T细胞激活引起的，要么是与皮肤有关的(因为靶向表达gp100的黑素细胞)。大多数不良事件发生在治疗的早期，主要发生在递增剂量的给药期间，随着继续给药的频率和严重程度降低。随着随访时间延长，没有出现新的安全信号或与治疗相关的新的停药(tebentafusp组中停药的患者百分比，总体为2%)。需要长期治疗的自身免疫不良事件，如免疫检查点抑制剂(例如结肠炎和甲状腺炎)，在接受tebentafusp的患者中没有观察到。尽管在接受tebentafusp治疗的患者中发现了19%的中和抗体，但该药物的疗效和安全性似乎并未受到影响。

这项为期3年的分析证实，tebentafusp