创新显微镜揭开了阿尔茨海默病代谢之谜

研究人员采用先进的成像技术，发现了驱动阿尔茨海默病的代谢过程，研究结果为新的治疗策略提供了启示。

阿尔茨海默病会导致记忆、思维和行为出现严重问题，是失智症常见的形式，每年影响全球超过 5,000 万人。预计到 2050 年，这一数字将增加两倍。

加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）的科学家们利用自己先进的成像技术，揭示了阿尔茨海默病中脂质(包括脂肪、油脂和许多激素在内的一类分子)代谢的变化过程。他们还揭示了一种用新药和现有药物靶向这一代谢系统的新策略。这一发现发表在《细胞代谢》（Cell me[x]tabolism）杂志上。

UCSD 医学院神经科学系助理教授、作者和共同通讯作者 Xu Chen 博士：“自从我们了解阿尔茨海默病以来，脂质就与这种疾病有关。”她指的是 Alois Alzheimer 于 1907 年发表的报告，该报告描述了第一位被诊断出患有这种疾病的人的大脑中异常存在的脂肪沉积。“自那时以来，人们一直把重点放在 tau 蛋白和其他蛋白质上，以致直到 10 年左右，研究界基本上忽略了该疾病的这一重要方面。”

我们发起了这一富有成果的合作，利用先进的受激拉曼散射（Stimulated Raman Scattering ，SRS）技术研究 tau 蛋白病患者大脑中的脂质代谢。” SRS 成像是一种分析样本中分子与激光相互作用方式的方法。

在大脑中，脂质以微小液滴的形式存在，控制着多种过程，如能量储存和细胞对压力的响应。在健康的大脑中，这些过程受到严格调控，但在阿尔茨海默病或类似疾病中，脂质液滴的代谢可能会出现异常。虽然科学家们知道阿尔茨海默病与脂质代谢之间存在关联，但它们之间如何相互影响一直是个谜。

为了解答这一问题，研究团队直接观察了过度表达 tau 蛋白的小鼠大脑中的脂质液滴。他们使用了 UCSD 雅各布斯工程学院 Lingyan Shi 实验室开发的先进 SRS 成像平台。该平台能够在不使用化学染料的情况下，对细胞内的脂质液滴进行微观成像，因为化学染料可能会改变脆弱的分子并影响结果。

雅各布斯工程学院生物工程助理教授、共同通讯作者 Lingyan Shi 博士说：“有趣的是，在 tau 蛋白病患者的大脑中观察到的惰性脂质液滴与衰老大脑中的脂质液滴表现出相似的行为。我们现在正专注于通过结合 SRS 成像和其他多学科技术，来理解其背后的机制。我们的方法在生物学上是中性的，因此我们能够以尽可能少的干扰观察大脑在分子层面发生的情况。”

Lingyan Shi 和她的团队，包括 Yajuan Li，率先采用了一种新方法，该方法使用一种特殊改性的水——重水，作为代谢探针。

Lingyan Shi 补充说：“我们不使用典型的化学染料来染色脂质，而是使用自然参与代谢活动的重水。这为我们提供了脂质如何在时空上形成的更清晰图像，这是其他方法无法实现的。我们目前的重点是理解衰老和疾病背景下脂质代谢这些动态变化背后的机制。”

研究人员发现，在 tau 蛋白病患者的大脑中，神经元因压力或损伤而积累了过多的脂质。这种涌入迫使神经元将多余的脂质卸载到大脑中的免疫细胞——小胶质细胞上。这些小胶质细胞随后会引发炎症反应，进一步给神经元带来压力，触发一个不断重复且恶化的循环。

这些图像显示含有脂滴的小胶质细胞（白色斑点）。UCSD 的研究人员揭示，在患有阿尔茨海默病及相关疾病的大脑中，神经元将过量的脂滴卸载到小胶质细胞上，进而引发炎症。

除了描述这一过程外，他们还能够确定一种关键的酶，称为腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），它负责调控这个循环。研究人员认为，打破这个循环可能会为阿尔茨海默病解锁新的治疗方案。Chen 博士对修改脂质代谢的现有药物进行重新利用的可能性特别乐观。

Chen 博士说：“我们认为这不是一个偶然现象。证据表明，脂质代谢是阿尔茨海默病的驱动机制。有许多药物在其他身体系统（如肝脏）中靶向脂质代谢，因此我们可能能够使用我们已有的工具来改变这一系统。”