慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织学特点与临床关系

　作者：刘建军,丁波,徐占浩,李新发　　作者单位：深圳市福华中西医结合医院，广东深圳
　　【摘要】目的：了解慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织病理学特点与年龄、 HBV载量及临床的关系。方法：对符合慢性 HBV携带者( 69例)与非活动性 HBsAg携带者( 77例)诊断标准的 146例行肝穿刺活组织学检查，判断肝组织炎症活动( G)、肝纤维化( S)分级、分期。结果： 146例中> G0 ~< G1 8例， G1 78例， G2 53例， G3 7例，分别为 5.5%、53.4%、36.3%与 4.8%，无 G0;S0 112例， S1 27例， S2 5例， S3 2例，分别为 76.7%、18.5%、3.4%与 1.4%。G、S分级、分期严重程度与年龄增长呈正相关，有统计学意义。慢性 HBV携带者肝组织病理学改变与血清 HBVDNA载量无关。慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织病理学改变比较无统计学差异。结论：慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织结构均存在不同程度损害，严重程度与年龄增长正相关，与 HBV载量无固定关系。建议对 HBVDNA定量>检测值慢性乙肝患者扩大抗病毒治疗范围，防止肝脏不良事件(肝硬化、肝癌)发生。
　　【关键词】 乙型肝炎病毒;免疫耐受;病理学;非活动复制;肝纤维化

　　The Histological Features and Their Clinical Correlation in Chronic HBVCarriers and Inactive HBsAg Carriers

　　LIU Jian-jun, DING Bo, XU Zhan-hao, LI Xin-fa, SUN Zhen, LIU Jiang, CHEN Feng-yong, CHENG Qun, LI Hua

　　(Fuhua Hospital of Integrated Western Medicine and Traditional Chinese Medicine, Guangdong Shenzhen 518033)

　　〔Abstract〕 Objiective To investigate the histopathological features and their clinical correlation between age and HBV load in chronic HBV carriers and inactive HBsAg carriers. Methods Liver puncture biopsy was performed in 146 patients who met diagnostic criteria of chronic HBV carriers (69 cases) and inactive HBsAg carriers (77 cases) to determine the grade of inflammatory activity (G) and the stage of liver fibrosis (S) in liver tissue. Results Among the 146 patients, the grade of inflammatory activity in 8 patients were between G0 and G1, 78 patients were G1, 53 patients were G2, 7 patients were G3, the percentage was 5.5%, 53.4%, 36.3% and 4.8% respectively, no patient's grade was G0; the stage of liver fibrosis in 112 patients was S0, 27 patients was S1, 5 patients was S2, 2 patients was S3, the percentage was 76.7%, 18.5%, 3.4% and 1.4% respectively. The severity of G and S is positively correlated with the increase of age, the results showed statistical significance. Histopathological change in liver tissue of chronic HBV carriers doesn’t correlate with HBV DNA load. The difference in histopathological changes in liver tissue between chronic HBV carriers and inactive HBsAg carriers was not statistically significant. Conclusion Liver tissue of both chronic HBV carriers and inactive HBsAg carriers has structural damage of varying degree, the severity correlates positively with the increase of age, and there is no definite correlation between the severity and the HBV virus load. So we suggest that chronic HBV patients with HBV DNA load higher than the lower limit value should take anti-virus therapy to prevent the occurrence of adverse events (liver cirrhosis and liver cancer).

　　〔Key Words〕 Hepatitis B Virus; Immunological Tolerance; Pathology; Inactive Replication; Liver Fibrosis

　　近年来 [1]流行病学调查结果显示，我国慢性 HBV携带者已由 9.7%下降至 7.2%，较前相比减少 3 000万，仍有 7 000余万慢性 HBV感染者，是我国严重公众卫生问题及导致肝脏损害、肝硬化、肝癌的主要原因，有必要继续进行临床研究与探讨，降低肝脏不良事件发生。现就本院 146例慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织病理学检查结果与临床关系的研究报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 病例来源 全部来源本院 2006年 10月 –2008年 11月门诊就医病例，符合 2005年《慢性乙型肝炎防治指南》 [2]慢性 HBV及非活动性 HBsAg携带者诊断标准。有嗜酒、使用肝毒性药物(包括中草药)、重叠其它嗜肝病毒感染，合并脂肪肝、代谢性肝病等不计入统计。
　　1.2病例选择方法 发现 HBV血清标志物阳性 1年以上，多次复查肝功能正常为研究对象。肝脏穿刺前检查血型、血常规、出凝血时间、心电图、胸部 X线及肝、胆、脾超声波外，采用 ELISA法检测血清 HBV标志物，聚合酶链反应法( PCR)测定 HBVDNA定量，自动生化分析仪检测 ALT、AST、 GGT、TBi1、DBi1等。根据上述检测结果排除心、肺及凝血障碍性疾病，确定是否纳入入选病例。入选病例肌注维生素 K 110 mg/d，连续使用 3 d，超声定位后行肝穿刺检查，术后留观 24 h离院。
　　1.3肝穿刺方法 常规消毒局麻，应用 16 G快速( 1 s)穿刺针行经皮肝穿刺检查术，肝组织标本长度 1.5~2.2 cm，获取标本后即用 10%甲醛溶液固定送检。
　　1.4肝组织病理学检查 病理学诊断执行 2000年西安会议修订《病毒性肝炎防治方案》标准，石蜡包埋切片，苏木素 –伊红染色，炎症活动分级为 G0~G4，肝纤维化分期为 S0~S4，分别指定 1名技术员制片与 1名职称病理科医师进行诊断。
　　1.5统计学处理 采用 SPSS 13.0软件分析，应用 F检验。
　　2 结 果
　　2.1 一般资料 146例患者中男 113例，占77.4%;女 33例，占 22.6%。慢性 HBV携带者 69例，其中 HBeAg阳性 58例， HBeAg阴性 11例，分别为 84.1%与 15.9%;非活动性 HBsAg携带者 77例。 146例中小年龄 17岁，大 61岁，平均年龄 31.4岁。发现 HBV标志物阳性时间短 1年，长 26年，平均 9.3年(病程长、短根据检查为依据，既往不祥)，发现 HBV标志物阳性及复查时同时检测 ALT水平，均<正常值上限( ULN)。
　　2.2 肝组织病理学检查结果 146例患者中炎症活动 >G0~ 表 1 146例 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织病理学改变与年龄关系〔从表 1分析， G2、G3，S1、S2改变与年龄增长正相关，有显著统计学意义。慢性 HBV与非活动 HBsAg携带者肝组织炎症活动改变见表 2。表 2 慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织炎症活动改变比较〔n(η/%)〕从表 2分析，慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝纤维化带者肝组织炎症活动无差异。慢性 HBV与非活动性 HBsAg携改变见表 3。表 3 慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝纤维化改变比较〔n(η/%)〕组别 n S0 S1 S2 S3慢性 HBV携带者 69 61(88.4)从表 3分析，慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝组织纤维化改变无差异。69例慢性 HBV携带者血清 DNA与肝组织病理学改变关系见表 4。表 4 69例慢性 HBV携带者 DNA载量与肝组织学改变关系比较〔n(η/%)〕从表 4分析，慢性 HBV携带者 DNA载量与肝脏损害逐脏损害无直接关系，无统计学差异。
　　3 讨 论
　　慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者虽说逐年下降，仍为肝硬化、肝癌主要原因，是不可忽视群体，因为慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者非溶细胞性免疫损伤很少使 ALT升高至≥ 2×ULN，多不给予抗病毒治疗，但此时肝脏慢性损害并没有停止，据美国密歇根大学医学中心一项研究发现，与 ALT< 0.5×ULN的患者相比较， ALT(0.5~1)×ULN的患者发生肝脏并发症的危险明显增加，部分肝组织学有中度炎症、肝纤维化，甚至肝硬化，说明根据 ALT是否≥ 2×ULN作为抗病毒治疗依据不能降低慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者肝脏不良事件发生。本文作者通过对 146例慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者进行肝组织病理学检查，结果均有不同程度肝组织结构损害，两组病人肝组织结构损害无统计学差异，而随年龄增长肝脏损害逐渐加重，≤ 30岁时 G2 30.8%，S1 7.7%，> 40岁时 G2 65.2%，S1 52.1%，并非非活动性 HBsAg携带者肝组织结构无损害或较轻微，伴有 HBV变异患者可使 HBeAg不能表达， HBeAg阴性和已经发生血清学转换的患者不易区分，但不论是低水平或持续复制，肝脏仍处于受损状态，而约三分之二的肝硬化和肝癌出现于机体产生 e抗体之后，我院发现 3例非活动性 HBsAg携带者肝穿刺检查证实已形成肝硬化，但未计入统计。慢性 HBV与非活动性 HBsAg携带者导致肝脏损害主要原因包括：①患者缺乏临床症状或未引起重视，复查周期长未能及时发现与治疗;②部分慢性 HBV携带者长期接受所谓保肝、护肝或降酶治疗，遮盖了反映肝脏损害的检测指标，未能阻止肝脏组织病理学进展及抑制病毒复制。肝脏穿刺活组织检查证实部分慢性 HBV与 HBsAg携带者需抗病毒治疗，即使 HBVDNA< 105 拷贝 /mL对逆转肝组织病理学改变具有一定意义。本文作者观察的 69例慢性 HBV携带者肝脏穿刺结果显示，肝组织结构损害程度与 HBV载量无固定关系，因此强调 HBeAg阳性 HBVDNA ≥ 105 拷贝 /mL，HBeAg阴性 HBVDNA ≥ 104 拷贝 /mL慢性乙肝才抗病毒治疗，对抑制或逆转< 105拷贝 /mL;HBeAg阳性与< 104拷贝 /mL;HBeAg阴性的慢性乙肝及肝硬化不利。建议： HBVDNA>检测值， HBeAg阳性或阴性慢性乙肝、肝硬化患者给予抗病毒治疗， HBV载量低时抗病毒治疗更不易产生耐药与变异，有必要扩大抗病毒治疗范围。抗病毒治疗过程中根据 ALT高、低判断 HBeAg血清转换率确为可靠指标，一般情况下 ALT越高， HBeAg血清转换率越高， HBeAg是否出现血清学转换， HBV是否清除与免疫激活后溶细胞性免疫损伤有关，并非 ALT越高，抗病毒治疗效果越好， ALT ≥ 2×ULN与< 2×ULN抗病毒治疗效果相同。在非活动性 HBsAg携带者中发现 3例肝组织 HBcAg阳性，虽血清 HBVDNA小于检测值，但肝组织免疫组化检查证实 HBV仍复制， HBcAg可攻击肝细胞而导致不良事件发生 [3]。因此建议适当扩大抗病毒治疗范围，放弃 HBeAg阳性慢性乙肝患者 HBVDNA ≥ 105拷贝 /mL及 HBeAg阴性;HBVDNA ≥ 104拷贝 /mL的抗病毒限制，将对控制与逆转肝组织病理学改变有益。中、重度慢性乙肝、肝硬化患者 HBsAg阳性， HBVDNA<检测值是否给予抗病毒治疗值得探讨，因为 HBsAg的血清学转换才意味着病毒被清除和治愈，虽然极少能达到这个指标，但抗病毒治疗对肝组织修复和逆转有一定作用，仍是乙肝治疗的目标。 HBsAg被证明在乙肝的不同时期和肝内 cccDNA及血清 HBVDNA水平相关联，在抗病毒治疗中， HBsAg量的下降与 cccDNA下降成正比，所以 HBsAg作为 cccDNA的标志物，可作为抗病毒治疗和疗效预测指标 [4]。目前随着核苷酸类似物的价格下调，根据患者经济能力与依从，建议适当扩大抗病毒治疗范围。
　　【参考文献】
　　〔1〕 姚光弼 .中国乙型肝炎治疗策略 .肝脏 ,2008,增:15-16

　　〔2〕中华医学会肝病学分会 ,感染病学分会 .慢性乙型肝炎防治指南 .中华肝脏病杂志 ,2005,13:881-891

　　〔3〕刘建军 ,吴晓英 .乙型肝炎病毒检测指标与临床关系研究近况 .中华全科医师杂志 ,2002,4:226-228

　　〔4〕韩悦 ,张欣欣 .乙型肝炎病毒分子诊断和定量血清学新进展 .肝脏 ,2008,增:1-6Mot,1988,74:15-22