2021 ASH抢先看 | 陆道培医院分子医学团队学术成果惊艳亮相

第63届美国血液学年会（ASH）将于2021年12月11日-14日盛大召开。作为全球首屈一指的血液学领域的学术交流盛会，ASH拥有来自近100个国家的25000多名会员，每年都会分享并探讨有关血液学的创新理念及新的科学和临床研究成果。本次会议中陆道培医学团队以2篇口头报告（Oral），9篇墙报展示（Poster），共11项研究成果惊艳亮相。

作为中国非公立医疗机构的佼佼者，陆道培医院能将世界前沿的医疗服务带给患者离不开其分子医学团队的贡献。分子医学团队为陆道培医院的临床治疗保驾护航，提供了的检测支持，也获得了丰富的学术成果。值此之际，医脉通诚挚地邀请陆道培医院检验科专家接受采访，分享其即将在ASH会议上公布的近研究进展。

医脉通：B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）分子谱的研究对其诊断和治疗意义重大。您认为未来B-ALL疾病领域中还有哪些值得探索的研究方向？

摘要号：1312
基于转录组分类模型和共表达网络分析鉴定B-ALL中新的CXCR4alt亚型和Blnk基因剪接变异

曹泮翔（生物信息）研究员

B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种具有分期特异性表型和细胞遗传学特征的异质性急性白血病。尽管对B-ALL分子谱的研究有助于诊断和风险分层，但是在转录组层面，白血病发生发展的机制仍然未明，这给疾病的诊断和治疗带来了挑战。

1）B-ALL的治疗需要对疾病进行分型。经过系统地研究，我们发现结合机器学习和转录组数据，可以地对B-ALL进行分型，尤其是针对缺乏典型分子细胞遗传学特征的病例，包括Ph-like、ETV6-RUNX1-like和ZNF384-r-like亚型。进一步基于基因表达特征进行聚类，成功分离出以CXCR4改变（CXCR4alt）为特征的候选分子亚型。这种新发现的CXCR4alt亚型占B-ALL病例的2%，具有以CXCR4 R334X突变及FLNA过表达，导致CXCL12-CXCR4-MAPK通路活化的独特的生物学特征。

2）尽管B-ALL的分型有助于治疗，但仍然有不少分子亚型的病例难治复发，因而需要对B-ALL的发生发展机制进行深入研究。通过基因共表达网络（WGCNA）以及转录调控网络分析，深入挖掘B-ALL发生发展背后异常的功能模块和转录调控网络，这些功能模块和网络中的核心基因可以作为潜在治疗靶标。

3）B-ALL中经常发生基因转录的异常剪接，亟需探索其剪切形式以助力B-ALL靶向治疗。我们发现BLNK基因的剪接变异常见于特定亚型的B-ALL患者，包括BCR-ABL1、ETV6-RUNX1等，而以pre-BCR信号活化为特征的亚型，如TCF3-PBX1和MEF2D-r，无BLNK的剪接变异体，提示BLNK基因的剪切形式可以辅助发现pre-BCR信号是否激活，进而辅助B-ALL靶向治疗。

医脉通：随着第二代基因测序技术等分子生物学技术的发展，AML诊疗取得了巨大的进步。能否分享一下您近年来在AML诊疗方面的研究成果？

摘要号：2243
AML中DNTT异常表达、TdT活化促进的基因长度突变、及其与含ATG预处理方案的移植预后的相关性

周晓苏博士

随着技术的进步、成本的降低，基因高通量测序（NGS）即二代测序越来越多地应用于血液病临床诊断治疗中。相对于一代测序，NGS不仅能发现更多低频率的突变，而且能同时检测多个基因，便于更全面地了解肿瘤的分子遗传学。

AML是异质性非常高的血液肿瘤，分子遗传学研究已经明确了部分与AML预后分层有关的基因，如FLT3-ITD，NPM2，RUNX1，CEBPA双等位基因等。根据基因突变类型可对危险度进行分层，但是同一危险层级的个体仍然存在较大生存差异，所以基因突变的分类需要更深入细化的研究。

此次我们在ASH摘要上公布的这项研究就是在NGS的基础上，探讨了AML中DNTT异常表达、TdT（DNTT编码）活化的微同源介导的复制依赖重组（MMRDR）机制与基因长度突变（LM）的关系，及其与预后的相关性。

研究共纳入578例AML患者，通过对基因LM类型的分析，发现含非模板添加序列的类型中，其添加序列具有高GC含量的特点，序列长度与GC含量正相关。结合转录组测序（RNA-seq）获得的基因表达数据，发现含TdT活化可能参与的基因LM类型的患者中异常高表达DNTT。这些证据显示，作为淋系特异表达的TdT，AML中其异常活化介导的MMRDR机制在这些患者的基因LM中发挥作用。在基因LM总体发病率高的FLT3中，我们也发现了相同的规律。含有FLT3 LM-III型（含非模板添加序列）的患者具有显著的DNTT高表达。我们对239例接受含抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预处理方案的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的AML患者进行了预后分析，发现FLT3 LM-III型突变的患者经含ATG预处理的allo-HSCT预后更好，提示ATG在部分异常表达淋系抗原的AML患者中可能同时有抗肿瘤作用。

由此可见，基于NGS的肿瘤基因突变Panel筛查，结合RNA-seq获得的基因表达数据，有助于提供更多临床诊疗和预后判断方面的信息。

医脉通：全反式维甲酸（ATRA）和砷剂的使用极大地改善了（APL）的预后，但复发仍然存在。在您的研究中，全反式维甲酸和砷治疗APL患者的复发和耐药突变情况如何呢？

摘要号：2367
急性早幼粒细胞白血病患者复发和PML-RARA融合基因耐药突变分析

陈佳琦博士

虽然基于全反式维甲酸（ATRA）、砷剂联合化疗的方案已经使急性早幼粒细胞白血病（APL）患者获得了显著疗效和长期生存，但仍有部分患者出现复发或耐药情况。为此，我们对APL复发、继发肿瘤和治疗过程中出现耐药突变的情况进行了研究。

研究回顾性分析了2013年1月至2020年7月间我院收治的40例APL患者的情况。虽然APL患者获得了高缓解率和长期生存，但仍有3例患者继发肿瘤。而初次发病的8例和缓解期的1例APL患者均通过三联疗法（ATRA、砷剂和化疗）获得持续缓解且未检测到PML-RARA耐药突变。另有28例APL复发后到我院就诊，其中9例患者检测到PML-RARA耐药突变。

研究进一步强调了APL患者规范治疗的重要性：坚持系统规范的治疗是获得快速缓解和减少复发的必要条件。少数患者在治疗中出现耐药突变导致的疾病进展，可见在规范治疗APL的同时，也应重视治疗本身和患者先天遗传因素导致的继发肿瘤等情况。

医脉通：TCF3-HLF阳性B-ALL临床少见，预后极差。能否请您介绍一下您在TCF3-HLF阳性B-ALL治疗方面取得的进展？