2022 ASCO GU | 个体化+强强联合，引领晚期UC二线治疗新时代

免疫检查点抑制剂是含铂治疗进展后转移性尿路上皮癌（mUC）患者的标准方案之一，但长期疾病控制疗效有限。在今年ASCO GU大会的口头报告和快速摘要专场，在mUC治疗领域，有三项研究涉及铂类治疗进展后的研究方案，结果提示，免疫治疗+抗体偶联药物（ADC）、免疫单药序贯双免疫联合治疗或有望成为mUC患者二线治疗新选择！

免疫+ADC用于mUC二线治疗，CBR达61%

背景：

戈沙妥珠单抗（SG）是一种ADC，由抗滋养层细胞表面抗原-2 (Trop-2) 抗体与 SN-38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）通过连接子连接而成。 II期TROPHY-U-01研究显示，SG单药治疗在mUC 患者中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，SG在含铂化疗和免疫检查点抑制剂进展后患者中的客观缓解率 (ORR) 为 27%，中位总生存期（OS）为 11 个月。本次大会上，研究者公布了戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗用于含铂化疗后、未经免疫检查点抑制剂治疗mUC二线治疗的中期分析结果和安全性（队列3）。

方法：

TROPHY-U-01 是一项多队列、开放标签、全球II期临床研究。符合条件患者具有可测量病灶，ECOG PS为0-1，肌酐清除率≥30 mL/min。在安全性导入期（10例患者）确定2期研究剂量（RP2D），并额外纳入患者在simon II阶段接受RP2D剂量治疗。主要终点为独立盲法中心评估的ORR；关键次要终点为研究者评估的 ORR、临床获益率（CBR；完全缓解[CR] + 部分缓解[PR] + 疾病稳定[SD]）、无进展生存期 (PFS) 和安全性结果。

研究设计

结果：

数据截止时，41例患者接受至少1剂RP2D（10 mg/kg）戈沙妥珠单抗治疗，中位年龄为67 岁，男性占83%，ECOG PS 1分患者占61%，具有1个以上Bellmunt 风险因素占76%，中位既往抗肿瘤方案数为1。中位随访 5.8 个月时，63%患者出现肿瘤缩小，研究者评估的 ORR 为34%（95% CI，20.1–50.6），其中，1例患者达到CR，13例患者达到PR，CBR 为 61%，6 个月 PFS 率为47%。

自基线起靶病灶的佳变化

中位至缓解时间为 2.0 个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位OS未达到，中位PFS为5.5个月。

常见治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 为腹泻 (76%)、恶心 (59%)、贫血 (56%)、中性粒细胞减少 (44%) 和乏力 (41%)。59%患者发生与治疗相关3级或以上不良事件。任何原因引起的3级或以上TEAE包括腹泻 (24%)、贫血 (20%)、发热性中性粒细胞减少 (10%)、疲劳 (7%) 和虚弱(5%)。2例患者因治疗相关AE而停止治疗。无治疗相关死亡事件发生。

结论：

戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在未经免疫治疗、含铂治疗进展后的mUC患者中显示出令人鼓舞的 ORR 和 CBR，且联合方案安全性可控。研究数据支持进一步该联合方案可用于mUC患者。

HER2高表达mUC新希望：ADC+免疫治疗ORR 为 36.7%

背景：

HER2 过表达见于侵袭性尿路上皮癌，这提示HER2 在侵袭性尿路上皮癌疾病进展中可能发挥作用。T-DXd 是一种ADC，由HER2抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂有效荷载由可切割连接子连接组成。临床前研究显示，T-DXd（DS-8201） + PD-1 抗体联合疗效优于任何一种单药。研究者开展了一项Ib 期、开放标签、多中心临床研究，旨在评估DS-8201+纳武利尤单抗在HER2 表达晚期/转移性尿路上皮癌（UC）中的疗效。

方法：

研究纳入年龄≥18 岁、经组织学证实的HER2高表达（经免疫组织化学法[IHC]证实为IHC 2+/3+，队列 3）或HER2低表达（IHC 1+，队列4）晚期/转移性 UC；入组患者既往接受含铂治疗并发生疾病进展。患者每 3 周接受DS-8201 （5.4 mg/kg）+纳武利尤单抗（360 mg IV）治疗。主要终点为由独立中央审查 (ICR) 评估的确认ORR。次要终点（由 ICR 评估）包括DOR、PFS、至缓解时间（TTR）、OS和安全性。

研究设计

结果：

数据截止日期为2021 年 7 月 22 日，34例患者（队列 3，n = 30；队列 4，n = 4）接受DS-8201+纳武利尤单抗。中位年龄为 70.9 岁，88.2%患者为男性，61.8%患者接受过局部晚期/转移性疾病相关1种及以上治疗方案，26.5%患者有肝转移疾病史。DS-8201和纳武利尤单抗的中位治疗持续时间分别为 3.2 个月和 4.1 个月。在队列 3患者中，由ICR 评估的ORR 为 36.7%，其中，13.3%患者达到CR，23.3%患者达到PR，中位 DOR 为 13.1 个月，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 TTR 为 1.9 个月，中位 OS 为 11.0 个月。

自基线起肿瘤直径总和变化

探索性分析显示，不同PD-L1表达水平的ORR无统计学显著差异。

探索性分析

常见的任何级别TEAE为恶心 (73.5%)、疲劳 (52.9%) 和呕吐 (44.1%)。23.5%患者发生相关间质性肺病 (ILD)/肺炎，1级、2级、3级、5级不良事件分别有2例、4 例、1 例、1 例。

结论：

DS-8201 +纳武利尤单抗在 HER2高表达UC 患者中显示出良好的抗肿瘤活性。安全性数据与既往DS-8201 和纳武利尤单抗单药的研究数据一致。

免疫单药序贯双免疫“强”剂量疗法个体化治疗方案：有望成铂类无应答者新选择！

背景：

纳武利尤单抗已获批用于铂类化疗后进展mUC患者的二线治疗。近的研究表明，双免疫检查点抑制剂尤其是较高的伊匹木单抗剂量时 (纳武利尤单抗 1mg/kg + 伊匹木单抗 3mg/kg)（nivo1/ipi3）可改善mUC患者生存。TITAN-TCC研究评估了4 剂量纳武利尤单抗 nivo（8 周）治疗后，在无应答者中序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗的疗效。本此大会上，研究者公布了 TITAN-TCC 队列 2的结果，既往铂类化疗（2 线/3 线）进展后mUC患者序贯使用 nivo1/ipi3 加强剂量的结果。

方法：

2019 年 4 月至 2021 年 2 月期间，经组织学证实的83例 mUC 患者（TITAN-TCC 队列 2）开始接受纳武利尤单抗（240mg Q2W）诱导治疗。在第 8 周时给予第 4 剂，肿瘤评估后无应答者（i）（包括SD/疾病进展[PD]）接受nivo1/ipi3；而应答 者(ii)（完全缓解 [CR]/部分缓解[PR]) 继续进行纳武利尤单抗维持治疗，但若以后发生PD可以接受nivo1/ipi3。主要终点为由研究者评估的ORR。次要终点包括第 8 周纳武利尤单抗单药治疗的活性、PFS、OS和安全性。

研究设计

结果：

中位随访时间为 5.6 个月。在所有患者中，78例（94%）患者为二线治疗。中位年龄为 68 岁， 57例患者（69%）为男性。第1次评估（第 8 周）时，纳武利尤单抗单药的 ORR 为 20%。分别有44例 和 6例在第 8 周和后期 PD后接受nivo1/ipi3加强剂量治疗。33% (27/83)的患者达到纳武利尤单抗诱导 ± nivo1/ipi3治疗后的客观缓解（明显性 > 20%，P < 0.01）。

疗效分析

与PD-L1 阴性（24%）相比，肿瘤细胞PD-L1 ≥1%的患者的ORR在数值上更高（46%）。在纳武利尤单抗诱导后初始 SD 的患者中，序贯nivo1/ipi3治疗后，ORR为31% (4/13)。PD患者序贯nivo1/ipi3治疗后，ORR为19%。

二次疗效分析

中位 PFS 为 1.9 个月，中位 OS 为 7.6 个月。无新的安全性事件出现。

结论：

在既往含铂化疗后的患者中，与既往报道的纳武利尤单抗二线治疗时相比，纳武利尤单抗诱导治疗+ nivo1/ipi3增强剂量治疗明显提高了ORR，PD-L1 阳性肿瘤患者似乎获益多。该研究为高剂量伊匹木单抗（3mg/kg）在mUC患者中的潜在作用提供了研究证据。