CSCO BC｜殷咏梅教授：新版指南新鲜出炉，助力HER2阳性乳腺癌临床治疗

一年一度的学术盛会“2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”于2022年4月8-9日如期召开。大会将设“科学前沿、真实世界、药物研发、诊疗指南、名家视角、分类治疗、临床实践、人工智能”等论坛和专场，采用主题报告、指南解读、热点讨论、病例分享等形式开展。医脉通特邀CSCO副理事长、江苏省人民医院殷咏梅教授就《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》HER2阳性晚期乳腺癌诊疗部分进行分享。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》HER2阳性乳腺癌部分更新不多。调整主要如下：

（1）将原指南中“未用过曲妥珠单抗，曾用过曲妥珠单抗但符合再使用”分层，调整为“曲妥珠单抗治疗敏感”分层。药物和等级没有发生更新改变。

（2）“曲妥珠单抗治疗失败”分层用药选择进行调整。将T-DM1（1B）由Ⅱ级调整为Ⅰ级；Ⅱ级中新增T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他滨方案由Ⅱ级调整为Ⅲ级；Ⅲ级中新增margetuximab+化疗方案（2B），并在Ⅲ级的TKI药物中新增tucatinib。

（3）新增“TKI治疗失败”分层。Ⅱ级中新增抗HER2抗体药物偶联（ADC）药物（如T-Dxd、T-DM1等，2A），抗HER2单抗（曲妥珠单抗等）+帕妥珠单抗联合其他化疗（2A），另一类TKI+化疗（2A），同时，建议鼓励患者参加严格设计的临床研究；Ⅲ级则是其他未使用过的抗HER2靶向药。

指南的制定是基于循证医学证据，并结合新的研究进展、药物可及性、医保政策和临床经验等因素进行更新。

曲妥珠单抗治疗失败

（1）将T-DM1由Ⅱ级提升为Ⅰ级是基于EMILA研究。EMILA研究提示，在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，单药T-DM1治疗的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著获益。此研究奠定了T-DM1在HER2阳性乳腺癌二线治疗中的地位。过去由于T-DM1国内尚不可及性，且未被纳入国家医保药品目录，价格较为昂贵，在原版指南中将其定为Ⅱ级，但2021年，T-DM1在国内获批新适应证，用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗，因此新版指南将其在此分层中提升为Ⅰ级。

（2）新增T-Dxd作为Ⅱ级，是因为目前在国内还未获批上市，尚不可及。DESTINY-Breast03研究结果显示，在既往曲妥珠单抗和紫杉类药物经治失败后，接受T-Dxd治疗较T-DM1显著改善患者的PFS期，疾病进展风险下降72%（HR=0.28），次要研究终点客观缓解率（ORR）由34.2%提升至79.7%，奠定了T-Dxd在曲妥珠单抗治疗失败后的治疗地位。期待该ADC类新药物可以在国内获批上市，国内可及，未来将其纳入指南的更高等级的中。

（3）Ⅲ级中新增margetuximab+化疗方案是基于SOPHIA研究。2021年报道的该研究随访数据表明，对于既往至少接受过两线抗HER2靶向治疗（包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1等）的患者，与曲妥珠单抗+化疗相比，接受margetuximab+化疗的患者PFS期延长0.9个月，具有显著统计学差异；OS期也有获益趋势，尽管目前尚未达到统计学差异，仍需要等待终分析结果。基于该研究，美国食品与药物管理局（FDA）批准了margetuximab+化疗作为晚期抗HER2的后线治疗选择，目前国内获批适应证的临床研究正在进行中。

（4）Ⅲ级中TKI药物新增tucatinib（一种小分子口服的TKI，对HER2具有高度的选择性）是基于HER2CLMB研究新随访数据。该研究显示，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1经治的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨组相比，曲妥珠单抗+卡培他滨联合tucatinib组疾病进展风险降低43%，中位PFS期延长2.7个月，死亡风险降低27%，中位OS期延长5.5个月；尤其对于脑转移患者，突显了tucatinib作为小分子TKI的显著疗效，在国外的相关指南中有所。

TKI治疗失败

（1）TH3RESA Ⅲ期研究结果显示，在拉帕替尼治疗失败后，与医生选择的治疗方案相比，T-DM1疗效更优，中位PFS期延长2.9个月，中位OS期延长6.9个月；DESTINY-Breast03研究中纳入了16%既往TKI经治患者，在接受T-Dxd治疗后PFS期显著延长。因而，对于TKI治疗失败的患者，后续可以选择ADC药物（2A）进行治疗。

（2）两项单臂临床研究表明，既往曲妥珠单抗和拉帕替尼经治失败的患者中，再次接受化疗联合曲妥珠单抗治疗后，PFS期可达到4.6个月和4.9个月，尽管前线曾接受过曲妥珠单抗治疗，可能是由于曲妥珠单抗保留抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），使这部分患者在后续以曲妥珠单抗为基础的治疗方案中仍能够继续获益，基于这方面的因素，将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合其他化疗（2A）纳入这部分人群的治疗用药选择。

（3）新增另一类TKI+化疗（2A）的是基于一些国内真实世界证据，既往拉帕替尼经治进展的患者，可以从吡咯替尼治疗中获益。因而，在一种TKI治疗失败后，换用另一种TKI药物作为Ⅱ级被纳入新版指南中。

抗HER2领域临床试验如火如荼进行中

此次指南更新，患者参加严格设计的临床研究，是基于在抗HER2治疗领域中，中国原研ADC类药物的临床研究正在如火如荼地进行中，期待目前正在进行的临床研究可以在结束后为HER2阳性晚期乳腺癌患者增加更多的治疗选择。未来，ADC类药物将会极大地丰富临床治疗方案，希望患者能够积极地加入临床试验，让临床研究更加顺利开展，为后续药物应用到临床实践中提供坚实的循证医学证据基础。