全国首创！医院为这群特殊患儿开辟了一条「求生路」

为了让中国早衰症患儿尽早用上药，过去的26个月里，浙江大学医学院附属儿童医院、浙江省药品监督管理局、浙江省卫生健康委、浙江省妇女联合会、浙江省妇女儿童基金会、蔻德罕见病中心、香港维健医药集团等多方付出了巨大努力。

健康界了解到，此次洛那法尼将以赠药的方式免费给中国患儿使用（药品在华上市前），首批供4个孩子4个月使用的药品，价值约折合人民币711.99万元。

这是中国内地以医疗机构为主导、通过临床急需药品临时进口途径，解决我国罕见病儿童临床急需药问题。

过去，罕见病在中国，缺患者、缺医生、缺钱，还缺药。而此次多方合力下的「从0到1」，或将开辟一条新的罕见病药品可及之路。

境外有药、境内无药的困局

迄今为止，全球已发现的罕见病至少有7000种以上，其中仅不足10%有有效的治疗方案。

由于我国罕见病药物研发事业刚刚起步，大部分药品仍依赖海外进口。因此，我国罕见病患者可能面临「境外有药、境内无药」的困境。

数据显示，截至2018年12月，在《第一批罕见病目录》中共计有74种罕见病在全球有适应证获批上市，涉及162种治疗药物，其中，仅51%（83种）在中国上市，明确注册罕见病适应证的药物仅34%（55种）。

药品准入的时间成本和准入后昂贵的价格，困扰着急缺治疗方案的患者们。

2019年12月，蔲德罕见病中心（原上海四叶草罕见病家庭关爱中心）与美国早衰症研究基金会共同发起了「寻找60名患有早衰症的中国儿童」的公益项目。

蔻德罕见病中心主任黄如方希望通过这次合作，「不仅要找到患者，更要能为患者提供治疗药物」。

处在生命倒计时中的孩子们

此前，早衰症在中国面临巨大的认知空白。蔲德罕见病中心登记在册的全国6万多个罕见病患者中，仅有1名早衰症患儿。

康康是这一公益项目首批找到的7个早衰症儿童之一。由于是早产儿，康康出生时体重才不到2.5公斤。没有婴儿肉嘟嘟、软乎乎的皮肤，康康脂肪少、皮肤硬，乍看上去，关节似乎也有问题，躺下来时，大腿骨不能平摊在床上。

为了给康康治病，张燕带着他四处求医问药。从县医院到市医院再到北京大学第一医院，终在首都医科大学附属北京儿童医院张燕得知康康可能罹患「早衰症」。

这离康康出生还不到90天。

确诊之初，张燕以为只要积极治疗，康康一定能好起来。后来她却「越了解，越失望」。

儿童早衰症是一种极其罕见且具有致命性的遗传病，发病率仅400万~800万分之一，在中国大约有60-70名患者。

浙江大学医学院附属儿童医院副院长、医院儿童早衰症工作小组组长毛建华对健康界介绍，儿童早衰症患者的衰老速度是普通人的5倍以上，患者早期临床表现为硬皮皮肤、脱发、皮下脂肪减少、骨骼异常、关节发育不良。随着年龄增长，患者还会患动脉粥样硬化和心脑血管疾病。

「大的伤害是影响寿命。」毛建华告诉健康界，早衰症患儿大多于幼年就死于中风、动脉硬化等心脑血管病变。根据国际数据，患者的平均寿命仅14.5年。

由于发病人数极少、患者又往往在年幼时就去世，无论是学界还是医药界，对儿童早衰症的研究都不足够。康康发病时的2014年，尚没有治疗疾病的药。

康康的生命，似乎在确诊的那一刻就步入了「倒计时」。张燕只能带他回到山东老家。

「医生说这个病，没法治。只能等并发症发生以后，再对症治疗。」张燕对健康界回忆。

风险与希望并存的求生路

加入了寻找早衰症儿童的公益项目后，张燕以及其他6位患儿家属和美国早衰症研究基金会取得了交流。

基金会说有个正在临床试验期的药物，可以引入中国，并就洛那法尼的研发进度、作用、不良反应等给家长们做了详细解释。

终，7个家庭中，只有张燕决定让孩子接受治疗。

「别人怎么想的，我不知道，但只要有药，我肯定想给康康用，怎么也要试试。」张燕回忆。

2020年中旬，在中国工程院院士、浙江大学医学院院长刘志红教授的指导下，浙江大学医学院附属儿童医院开始负责儿童早衰症项目落地，浙大儿院副院长毛建华任儿童早衰症工作小组组⻓。浙大儿院主导洛那法尼的引进，并承担患者的检查费。

由于洛那法尼未在华获批。

因此，从引入药品的医疗机构到患儿家庭，都承担着一定风险。

根据药品说明书，洛那法尼不良反应发生率≥25%，包括呕吐、腹泻、感染、恶心、腹痛等。其中，胃肠道不良反应占比高，在呕吐患者中，48%需要医疗干预。

「家长们觉得疗效小，但副作用大。」回忆起为何多个患儿家庭没有接受治疗，蔻德罕见病中心早衰症项目负责人黄娟向健康界解释。根据2016年对37名儿童早衰症志愿者的研究数据，洛那法尼只能延长患者平均1.6年的生命。

「但我们跟美国专家开会的时候，了解到已经有孩子服用药物10年以上，且生存质量良好。」黄娟介绍。

一组基于62位儿童早衰症患者的实验数据显示，接受治疗的患者平均寿命在前三年增加了3个月，在长达11年的随访中，平均寿命增加2.5年.

香港维健医药集团副总裁、博鳌乐城罕见病临床医学中心主任肖丽向健康界介绍，医疗机构引进国内未上市的临床急需药品，需要承担大量的额外工作，「比如要制定专门的临床技术规范、明确药品临床诊疗用途、明确患者群体，甚至是使用的科室和拥有处方权的医生名单，都需要认真评估。」

此外，在药品引进之后，仓库管理、临床管理等还增加了医院的成本。「药品的使用监测也要有严格的记录，医疗机构要对药品的安全性、有效性、依从性等全程监控，出现严重的不良事件后，一定要及时上报。」

「因为人种不同，患者需要承担药效差异的风险。」毛建华介绍，洛那法尼不是基因治疗药物，并不能儿童早衰症。此外，由于尚未在中国上市，所以并不知道该药品对中国人群的疗效。

但作为一款全球的，对儿童早衰症患儿有明确疗效的药品，患者仍然能从中获益。

「经过风险获益评估，我们认为这是必要的。因为患者寿命非常短，急需解除患者痛苦、延长寿命的治疗方案。」据毛建华介绍，洛那法尼从2007年就开始在美国开展临床试验，此前还有一位中国早衰症患儿从临床试验中获益。

「药物临床试验结果表明，其疗效基本明确，能够减轻患者症状、提高其生活质量和预期寿命。如果没有合法路径引进，患者的风险肯定更大。」毛建华告诉健康界，虽然药品引进没有清晰规范的流程，医院需要从0到1摸索，但这仍然是「必要的」。

曲折的引进之路

从2020年7月16日浙大儿院开始着手药品引进，至2022年4月25日中国患儿服用洛那法尼，历时648天。

「事非经历不知其难」是毛建华大的感受。

一直以来我国只有零星的儿童早衰症案例报道，在疾病系统性研究和治疗方面仍面临巨大空白。「鲜有人关注。」毛建华介绍，包括药物研发、发病机制、临床基础研究、治疗方案等。

2020年8月开始，作为院儿童早衰症工作小组组⻓，他开始和美国早衰症基金会雷打不动地每月一次线上交流。一方面是交流儿童早衰症的系统性研究和治疗经验，另一方面是为取得早衰症基金会的信任，以更好推动基金会的免费赠药事宜。

「作为一个未在中国境内获批的免费赠药项目发起方之一，基金会也承担着一定的风险。加之很多人力物力的消耗，更不用说药品本身的商业价值。在一步步洽谈中，我们彼此增强了信任，终达成了基金会免费赠药的合作。」毛建华解释。

一款境外药想要进中国，主要有两种方式。

「其中主要的途径是在中国市场申报注册上市。」肖丽介绍，根据药企申报方式、申报资料的质量、药品临床急需程度不同，

一款已经在境外上市的药品，在华获批时间通常会晚几个月到几年不等。

但是，由于各种原因，部分产品的境外生产厂家可能根本没有进入中国市场的规划；又或者因为海外的药品申报资料不符合中国药监部门要求，甚至需要补充大量临床研究数据，导致药品短时间内无法在中国上市。「在这种情况下，就要采用管控式用药（MAP）的方式提高这些药物在国内市场的可及性了。」肖丽告诉健康界。

在全球多个国家和地区，管控式用药（MAP）是一种为满足临床急需患者的药品可及建立起的机制，符合条件的患者可以通过临时使用授权(ATU) 、同情用药（CU）、早期获取药物计划(EAMS) 等方式，有条件使用未在本国获批的治疗方案。

黄娟介绍，项目开始之初，洛那法尼还没有获批。在和浙大儿院多次交流后，拟尝试以同情用药的方式推进药品进华。

同情用药是指，患者患有危及生命健康疾病，在穷尽现有治疗手段且无法参与临床试验时，在获得患者或其家属的知情同意下，由医生为患者申请使用未经上市的药物， 并经相关主体进行审查批准后实施同情用药。

不过由于相关法律法规确实，同情用药实践中仍面临诸多困境。

2017年，原食品药品监管总局药品审评中心组织起草了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》（征求意见稿）后，正式文件迟迟未能出台。2019年新修订的《药品管理法》 第二十三条虽然对同情用药制度作出了原则性规定， 但并未对同情制度相关后续问题进行明确和细化。

直到2021年6月北京协和医院才实现了我国罕见病同情用药的破冰。而此时，洛那法尼已经获批，不符合同情用药原则。终，浙大儿院以「临时进口审批」的路径实现了洛那法尼的引进。

引进经验可复制吗？

得益于政策引导，「博鳌乐城先行区」和「粤港澳大湾区」，在药品临时进口审批方面有较成熟的经验。

肖丽分析，根据地区政策差异，博鳌模式经特殊审批后，可及性会更高，「新药在海外上市后，快一个月左右，就能在博鳌用上了」。

而大湾区模式的使用条件是在香港、澳门已上市的临床急需药品。「但罕见病药品，很多可能也不一定会选择在香港和澳门上市。」肖丽解释。

初，蔲德也考虑过通过上述方式引进洛那法尼，但并未实现。在咨询了多方意见后，浙大儿院采取了以医疗机构为申报主体的临床急需药品一次性进口，由浙大儿院主动向地方卫健委和药监部门提交药品进口申请。

2019年北京协和医院曾以这一方式引进了用于治疗肾上腺皮质癌的药「米托坦片」。该药品至今也未在中国上市，但肾上腺皮质癌和库欣综合征患者可以借此实现规范化治疗。

不过，浙大儿院面临的特殊之处是——药品以赠药形式进入中国，而非售卖。这在中国临床急需药品引进中从未有过，是医疗机构联合慈善机构达成的一次「破冰之旅」。毛建华回忆，在药品引进中大的困难，是缺乏一个成熟的、经过验证的引进路径。

「当我们第一次向省卫健委提交临床用药申请的时候，被拒绝了。因为他们也没有遇到过以捐赠方式申请急需药品的情况。在跟卫健委领导多次沟通，和浙江医学会罕见病分会的专家多次论证后，省卫健委才批准了临床急需药物申请。」

拿到浙江省卫健委批复函后，浙大儿院通过浙江省药监局向国家药监局申请洛那法尼的药物进口。终于2021年6月18日， 获得国家药监局正式批文。

本以为拿到药监局审批后，药品就可以顺利进入中国。

但没想到，海外药企没有和中国市场的对接经验，所有的药品准入流程，浙大儿院也得重头来过。

在2022年2月，沟通取得了实质进展，英国公司CLINIGEN HEALTHCARE LIMITED与浙江医学科技开发有限公司（香港维健医药集团旗下子公司）签署了产品协议，由后者代为办理洛那法尼的临床急需进口。

虽然是捐赠药品，但如果按照境外市场价格高达100万美元，以一般贸易形式进口，按照海关规定，药品需要缴纳高达13%的税费，也就是13万美元。

「每个病人都要持续治疗，年治疗费用高达100万美元，我们没有资金能缴纳这笔费用。」毛建华回忆。

当时，浙江医学科技开发有限公司通过海关了解到国家对慈善捐赠进口物资有相关的税收优惠政策。并经过海关确认可以通过该方式免税进口，该公司特联系了浙江省妇女儿童基金会作为慈善机构，接收并捐赠了这批价值1118512美元的洛那法尼，该药品限用于浙大儿院早衰症患儿的持续治疗。

身体越来越糟，药终于等到了

儿童早衰症是一种会随患者年龄增长，逐步产生严重并发症的疾病。

随着一天天长大，康康的症状愈发凸显。骨骼发育不良，膝关节、肘关节都伸不开，所以他没法行走。指关节呈打弯状，也伸不开，小手蜷起来。考试时，同班小朋友轻松写完的试题，康康从来没有写完过。

更让张燕担心的是，由于下颌骨发育不足，康康的牙齿杂乱地挤在一起，影响了呼吸。越长大，睡觉时就越容易憋气，憋着憋着就行了。

「每个晚上都得醒好几次。」张燕心疼道。

每一个等药的日子里，患儿都在和死神赛跑。

「我们肯定希望药品上市时间越早越好。」采访中，黄娟不止一次地表达了类似的想法。

2022年3月，在药品到来的前一个月，一位21岁的早衰症患者父亲发消息给黄娟：「孩子永远走了，但还是谢谢你们。」

黄娟介绍，这是目前找到的年龄大的儿童早衰症患者。患者父亲了解到赠药计划后，曾多次询问药品准入进度。

「如果药品能再早到一会，我想能帮助更多的患者。」黄娟说。

随着洛那法尼进入中国，好消息开始不断传来。浙江大学医学院附属儿童医院党委书记舒强介绍，医院已制定儿童早衰症一体化救助服务流程，并对药品来源、临床使用、风险控制、科学研究等制定规定和计划，更多早衰症儿童有望在将来得到更好治疗希望。

毛建华分享，医院将持续早衰症患儿救助计划。一方面和美国早衰症基金会持续沟通，确保药品可以持续供应给中国患者使用；另一方面在刘志红院士的牵头下，浙江大学医学院也已经开始着手研究儿童早衰症基因治疗的工作，已经购买了早衰症的动物模型，正在做相应的准备工作。

4月25日，做好用药前评估后，康康用上了洛那法尼。一天两次，一次两粒，服药后康康暂时没有明显的不良反应。

张燕知道，洛那法尼是针对患者心脑血管相关疾病的药物，对康康的骨骼改善可能没有作用。但她依然寄希望于服药后能让康康睡上好觉。她现在担心康康服药后产生副作用，「不想让孩子太遭罪」。

但国内临床急需药引进的故事远没有结束。

浙江省律师协会医疗卫生与健康专业委员会秘书长、浙江圣银律师事务所主任强相银告诉健康界：国内临床急需药品引进相关规定较少，虽然在《药品管理法》第65条、和《药品管理法实施条例》37条中，但是对于临床急需药品的范围、申请进口的程序、药品的使用和管理以及相关主体的权责等均没有进行具体的规定。

2020年3月29日，国家卫健委公布《临床急需药品临时进口工作方案》（征求意见稿），强相银认为，「这离正式实施应该还需要一定的时间，并不能作为临床急需药品进口的相应依据。」

毛建华期待，未来国家能从法律和政策角度提供更多补充细则，让惠民政策能够进一步更好落地。

在肖丽看来，随着配套政策逐步落地，像浙大儿院这样以医疗机构主导的临床急需药品引进方式将会越来越普遍，效率会越来越高。「未来很有可能短时间内就实现临床急需药品引进。」