乳腺癌与糖尿病的相互促进，细胞外囊泡是幕后黑手

乳腺癌是女性常见的癌症，也是目前世界第一大癌症。据世界卫生组织国际癌症研究署发布的2020年全球癌症负担数据，2020年全球新增乳腺癌226万例，占女性癌症新增病例的四分之一。

随着生活水平的提高、肥胖率的增加，糖尿病在全世界范围内的发病率越来越高，且呈现年轻化的趋势。据国际糖尿病联盟（IDF）发布的新数据，全世界成年人中糖尿病发病率超过10%。

乳腺癌和糖尿病似乎是两种截然不同的疾病，然而，有研究显示这两种疾病之间存在关联，例如，患有糖尿病的女性患乳腺癌的风险增加20%-27%。糖尿病的关键特征胰岛素抵抗，与乳腺癌的发病率升高和生存率降低有关。此外，乳腺癌患者确诊2年后，她们的糖尿病风险开始增加，确诊10年后，乳腺癌患者的糖尿病风险比未患乳腺癌的同龄女性高出20%。

2022年5月30日，加州大学圣地亚哥分校  Shizhen Emily Wang  团队 （曹鸣辉为第一作者） 在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth 的研究论文。

该研究揭示了一种将乳腺癌与糖尿病联系起来的生物学新机制： 乳腺癌细胞分泌的细胞外囊泡中的 miR-122 能够抑制胰岛素分泌，从而导致糖尿病，而糖尿病破坏了全身血糖稳态会反过来促进肿瘤生长。

该论文的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院病理学教授 Shizhen Emily Wang 表示， 没有疾病是一座孤岛，因为这些细胞并非单独存在，这项新研究描述了乳腺癌细胞是如何损害胰岛功能的，通过抑制胰岛素的产生，导致乳腺癌患者的血糖水平高于未患乳腺癌的女性。

在这项新研究中，研究团队揭示了 细胞外囊泡 （Extracellular Vesicles，EV） 是罪魁祸首。细胞外囊泡是由细胞分泌的空心囊泡结构，其中包含着 DNA、RNA、蛋白质、脂肪和其他物质，是细胞间物质运输和通讯的载体。

研究团队发现，乳腺癌细胞分泌的细胞外囊泡中富集了 microRNA—— miR-122 ，当携带 miR-122 的囊泡到达胰腺时，它们能够进入到负责生产胰岛素的胰岛β细胞中，其中的 miR-122 能够靶向并抑制胰岛β细胞的 PKM 基因，从而抑制糖酵解和 ATP 依赖性胰岛素胞吐作用， 破坏胰岛维持正常血糖水平的关键功能，导致胰岛素分泌受到抑制、内源性葡萄糖产生增加、葡萄糖耐量受损和空腹高血糖。这些变化有助肿瘤生长，而且，抑制细胞外囊泡分泌或抑制 miR-122或恢复胰岛β细胞的 PKM 基因表达或补充胰岛素，均能消除这些变化。

癌细胞代谢和分裂旺盛，对糖类需求更多，它们需要大量葡萄糖来促进肿瘤生长。这项研究表明，乳腺癌细胞通过这种方式破坏胰岛素的产生，增加血糖水平，从而制造更多自己喜欢的“甜食”，并剥夺了正常细胞的必需营养素。

研究团队在乳腺癌小鼠模型上进行了进一步验证，他们发现，缓释胰岛素颗粒或降糖药 SGLT2 抑制剂，都能够恢复乳腺癌小鼠模型对葡萄糖的正常调控，进而抑制肿瘤生长。

Shizhen Emily Wang 教授表示，这项研究表明有必要对乳腺癌患者进行糖尿病筛查和预防。她还表示， Regulus Therapeutics 开发的 miR-122 抑制剂目前正在进行治疗慢性丙型肝炎的临床试验，这也是第一个进入临床的基于 miRNA 的药物。而这项新研究表明，该药物可能有助于乳腺癌治疗。