另辟蹊径：AAV递送伴侣蛋白基因，挽救致命心脏病

Brugada 综合征 （BrS） ，是一种致命性心律失常，患者编码心肌离子通道的基因突变引起的离子通道功能异常。其中，编码心脏钠离子通道 Nav1.5 的  SCN5A  基因突变占全部Brugada 综合征（BrS）病例的25%-30%。

许多患者在40岁左右时发病，发病时就会猝死，而他们此前看起来非常健康，这导致该疾病非常难以防范和救治。而且，大多数抗心律失常的药物并不能预防心律失常，反而会引发心律失常。

几年来，基因治疗发展迅速，尤其是基于腺相关病毒 （AAV） 载体的基因治疗，然而，SCN5A 基因的编码区长达6048bp，这显然超出了 AAV 病毒载体4700bp的装载极限。

2022年6月8日，美国克利夫兰医学中心 王擎 教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为： Gene therapy targeting protein trafficking regulator MOG1 in mouse models of Brugada syndrome, arrhythmias, and mild cardiomyopathy 的研究论文。

王擎 团队之前的研究表明，Nav1.5 蛋白的伴侣蛋白 MOG1 能够促进 Nav1.5 向细胞膜表面转运。该研究通过腺相关病毒9型递送 MOG1 （AAV9-MOG1） 治疗 Brugada 综合征小鼠模型，成功纠正了小鼠模型的心律失常，改善了心脏功能。

这项研究表明， AAV9-MOG1 疗法是一种极具转化潜力的 Brugada 综合征基因疗法，也为那些致病基因大小超过了 AAV 载体装载能力的疾病开辟了新的治疗方法。

此前，王擎团队发现，一个大小仅为20kDa 的伴侣蛋白 MOG1 能够与 Nav1.5 结合，并促进 Nav1.5 向细胞膜表面的转运。过表达 MOG1 能够促进 Nav1.5 向细胞膜表面的转运，提高细胞膜表面钠离子通道蛋白及钠电流密度，改善 Nav1.5 的功能缺失，而且不影响其他心脏离子通道和电流。

因此，使用腺相关病毒载体 （AAV） 递送  MOG1  可能是治疗 SCN5A 基因突变导致的 Brugada 综合征的替代性疗法。

研究团首先使用模拟人类 Brugada 综合征的小鼠模型（敲入Scn5a G1746R/+ 杂合基因），该小鼠表现出人类 Brugada 综合征的临床特征，包括心电图 ST 段异常、心动过速、癫痫发作、猝死。然后，研究团队使用腺相关病毒9型递送的 MOG1 基因疗法 （AAV9-MOG1） 对该小鼠模型进行治疗，实验结果显示，该 AAV 基因疗法能够增加  Nav1.5 的表达，逆转小鼠模型的钠离子通道和电流异常，修复心脏电生理异常和心率异常。

此外，研究团队还构建了 SCN5A 基因杂合突变 （p.D1275N） 人源化基因敲入小鼠模型，并进行 了 AAV9-MOG1 基因治疗，实验结果显示， AAV9-MOG1 基因治疗增加了心脏的细胞表面 Nav1.5 的表达和心脏钠电流密度，并挽救了轻度扩张型心肌病 （DCM） 和心律失常等临床表型。

这些研究结果表明，使用 AAV 载体递送 MOG1 的基因疗法，是治疗 SCN5A 基因突变导致的 Brugada 综合征的有潜力的替代性疗法。

研究团队表示， 该研究开创的针对调节蛋白质运输的伴侣蛋白的治疗策略，可以有效治疗钠离子通道疾病，更重要的是，这种方法还可以应用于其他致病基因大小超过了 AAV 载体装载能力的疾病。