乌司他丁对胰-肾联合移植患者围术期心肌损伤的影响

目的 

探讨乌司他丁对胰-肾联合移植围术期患者心肌损伤的影响，分析其可能的机制。

方法 

选择2018年1月至2020年6月拟行胰-肾联合移植术患者80例，男43例，女37例，年龄18～64岁，BMI 20～25 kg/m2，ASA Ⅱ或Ⅲ级。采用随机数字表法将患者分为两组：对照组（C组）和乌司他丁组（U组），每组40例。U组于麻醉诱导后静脉输注乌司他丁300 000 IU，之后每4小时重复输注，直至手术结束。C组于相同时点静脉输注等容量生理盐水。于麻醉诱导后5 min（T0）、肾动静脉开放前5 min（T1）、肾动静脉开放后30 min（T2）、胰腺相关动静脉开放后30 min（T3）、术毕即刻（T4）、术后4 h（T5）、24 h（T6）采集中心静脉血6 ml，检测血清TNF-α、IL-6、IL-18、心肌肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）浓度。记录T0—T6时ECG ST段及T波的变化，记录术中使用多巴胺维持循环灌注、高血压或低血压、心肌缺血和室性早搏的发生情况。

结果 

与T0时比较，T2—T6时两组血清TNF-α、IL-18、cTnI、CK-MB浓度明显升高（P<0.05），T2—T5时C组血清IL-6浓度明显升高（P<0.05），T3时U组血清IL-6浓度明显升高（P<0.05）。与C组比较，U组T2—T6时血清TNF-α、cTnI、CK-MB浓度明显降低（P<0.05），T2—T4时血清IL-6浓度明显降低（P<0.05），T3—T6时血清IL-18浓度明显降低（P<0.05）。T2时C组21例（52%）、U组17例（42%）ECG出现ST段压低或T波高尖；T3时C组26例（65%）、U组19例（48%） ECG出现ST段压低或T波高尖。C组13例（32%）、U组9例（22%）术中使用多巴胺维持循环灌注，两组高血压或低血压、心肌缺血和室性早搏发生率差异均无统计学意义。

结论 

乌司他丁可减轻胰-肾联合移植患者围术期心肌损伤，改善心功能，加速患者康复，其机制可能是通过减少胰-肾联合移植患者围术期炎性因子的释放。

【关键词】乌司他丁；胰-肾联合移植术；心肌损伤 

糖尿病肾病发病率高达50%～60%，胰-肾联合移植术被认为是治疗糖尿病肾病终末期有效的方法。胰腺和肾脏缺血-再灌注损伤，释放氧自由基并诱发全身炎症反应、肠道菌群移位，导致心肌损伤。乌司他丁作为一种广谱蛋白酶抑制药，可以明显减轻心脏手术和肝移植术等患者的全身炎症反应和心肌损伤，对心肌具有明显的保护作用[1-2]。本研究探讨乌司他丁对胰-肾联合移植术中心肌损伤的影响，进一步为临床实践提供理论依据。

资料与方法

一般资料  

本研究经医院伦理委员会批准（2018N050KY），患者或家属签署知情同意书。所有移植供体均来自公民逝世后器官捐献者。选择2018年1月至2020年6月拟行胰-肾联合移植术患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 20～25 kg/m2，ASA Ⅱ或Ⅲ级。排除标准：器官移植手术史，冠状动脉搭桥术或支架植入术后，心力衰竭，呼吸衰竭，麻醉药物过敏史，糖尿病合并血管并发症，严重肝功能异常。

分组与处理 

采用随机数字表法将患者分为两组：对照组（C组）和乌司他丁组（U组）。U组于麻醉诱导后静脉输注乌司他丁300 000 IU(加入生理盐水100 ml中)，之后每4小时重复输注，直至手术结束。C组于相同时点静脉输注等容量生理盐水。

麻醉方法  

患者术前禁饮2 h，禁食8 h，入室后面罩吸氧，FiO2 50%，建立外周静脉通路，常规监测ECG、SpO2和BIS，局麻下行桡动脉穿刺置管，监测MAP，同时连接FloTrac/Vigileo压力换能器监测。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg和顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，气管插管后行机械通气，间歇正压通气，设置VT 8～10 ml/kg、RR 10～15次/分，维持PETCO2 35～40 mmHg，FiO2 50%～60%。经右颈内静脉穿刺，监测CVP。通过FloTrac/Vigileo监测每搏量变异度（stroke volume variation, SVV）和心输出量（cardiac output, CO）。麻醉维持：静脉输注丙泊酚6～10 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.02～0.20 μg·kg-1·min-1和顺式阿曲库铵0.07～0.10 mg·kg-1·h-1，维持BIS 40～60。术中维持Hb>80 g/L，密切监测凝血功能，谨慎输注血浆及其他凝血因子，在CVP和SVV指导下进行容量管理。肾血管开放前采用巴利昔单抗20 mg或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白25 mg作为免疫诱导，常规使用甲泼尼松龙500 mg/d。胰腺血管开放前皮下注射抑肽酶0.1 mg，抑制胰蛋白酶及糜蛋白酶，预防肠道黏膜损伤，静脉注射甲硝唑50 mg预防肠道菌群紊乱。

观察指标  

记录麻醉诱导后5 min（T0）、肾动静脉开放前5 min（T1）、肾动静脉开放后30 min（T2）、胰腺相关动静脉开放后30 min（T3）、术毕即刻（T4）、术后4 h（T5）、24 h（T6）的HR、MAP、CVP、SVV和CO。于T0—T6时采集中心静脉血6 ml，检测血清TNF-α、IL-6和IL-18、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes, CK-MB）浓度。记录T0—T6时ECG ST段压低及T波高尖的变化和术中使用多巴胺维持循环灌注（>5 μg·kg-1·min-1，持续时间>10 min）、高血压或低血压（MAP升高或降低幅度≥基础值的30％，持续时间>10 min）、心肌缺血（ST段压低≥0.1 mV，持续超过1 min）和室性早搏的发生情况。

统计分析  

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用重复测量方差分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究共纳入患者80例，每组40例，无一例剔除。两组患者性别、年龄、BMI、ASA分级差异均无统计学意义。 

两组糖尿病类型、糖尿病和终末期肾病病程、透析时间、胰岛素用量、手术时间、出血量、红细胞输入量差异无统计学意义。

T0—T6时两组HR、MAP、CVP、SVV和CO差异均无统计学意义。 

与T0时比较，T2—T6时两组血清TNF-α、IL-18浓度明显升高（P<0.05），T2—T5时C组血清IL-6浓度明显升高（P<0.05），T3时U组血清IL-6浓度明显升高（P<0.05）。与C组比较，U组T2—T6时血清TNF-α浓度明显降低（P<0.05），T2—T4时血清IL-6浓度明显降低（P<0.05），T3—T6时血清IL-18浓度明显降低（P<0.05）。 

与T0时比较，T2—T6时两组血清cTnI、CK-MB浓度明显升高（P<0.05）。与C组比较，T2—T6时U组血清cTnI、CK-MB浓度明显降低（P<0.05）。 

T2时C组21例（52%）、U组17例（42%）ECG出现ST段压低或T波高尖；T3时C组26例（65%）、U组19例（48%）ECG出现ST段压低或T波高尖。C组13例（32%）、U组9例（22%）术中需静脉泵注多巴胺维持循环灌注。两组术中高血压或低血压、心肌缺血和室性早搏发生率差异无统计学意义。  

讨论

糖尿病肾病终末期患者心血管系统不同程度受到损害，主要表现为代谢及血流动力学变化引起的心肌损害，由此所致的心脏收缩、舒张功能障碍以及冠状动脉病变。同时，患者不同程度合并高血压，自主神经纤维病变等，围术期发生无症状性心肌缺血甚至心肌梗死，以及其他恶性心血管并发症的危险性增加[3]。心血管系统损害威胁患者生存，并增加围手术期的风险，胰-肾联合移植围术期缺血-再灌注可刺激大量细胞炎性因子释放，加重心肌损害，增加围术期心血管事件的发生率[4]。乌司他丁对心血管手术以及脓毒症诱发的心肌损伤具有保护作用[5-7]。

cTnI和CK-MB均是心肌损伤早期诊断的重要标志物，血清cTnI和CK-MB浓度于心肌损伤后4～6 h升高，12～24 h达到峰值[8]。cTnI仅存在于心肌细胞，是预测和诊断心肌损伤灵敏的指标[9]。心肌损伤ECG表现主要有T波高尖、ST段抬高或低平、急性损伤性传导阻滞以及缺血性G波等。ECG表现影响因素较多，而且缺乏特异性[10]。本研究通过分析上述指标可辅助评估心肌细胞损伤程度。

本研究结果显示，与术前比较，术中TNF-α、IL-6和IL-18浓度明显升高，提示围术期炎性因子的过度释放与心肌损伤具有密切关系[11-12]，TNF-α可诱导血管内皮细胞和心肌细胞生成大量NO，发生细胞脂质过氧化反应，造成心脏组织细胞受损[13]。抑制血清TNF-α和IL-6浓度可明显改善心力衰竭患者左心室结构和功能[14-15]。IL-18可通过刺激TNF-α及IL-1等促炎因子的释放，抑制心肌收缩力、促进心肌细胞凋亡，导致心力衰竭的发生[16-17]。

乌司他丁可通过抑制炎性介质的过度释放，改善组织灌注，抑制全身炎症反应，提供脏器功能保护作用[18]。本研究结果显示，胰-肾联合移植术中血清TNF-α、IL-6、IL-18浓度于肾动静脉开放后升高明显，予胰腺血管开放后达到峰值，与未使用乌司他丁的患者比较，使用乌司他丁的患者血清TNF-α、IL-6浓度在肾血管开放后、胰腺血管开放后以及术毕均明显降低，IL-18浓度则在胰腺血管开放后明显降低，显示乌司他丁用于胰-肾联合移植术中可抑制炎性因子的释放，减轻全身炎症反应，为乌司他丁用药时机提供临床依据。乌司他丁可以通过降低心肌组织内炎性因子浓度，从而减轻炎性因子对心肌的损伤[19-20]。本研究结果显示，两组患者肾血管开放后血清cTnI、CK-MB浓度逐渐升高，应用乌司他丁可以明显降低cTnI、CK-MB浓度，同时ECG示心肌损伤发生率也有所降低，提示乌司他丁对心肌损伤具有一定的保护作用。

本研究通过监测ECG显示，术中心肌损伤主要发生予肾血管开放后和胰腺血管开放后，发生率分别为48%和56%。术中不良心血管事件发生率为24%，其中以低血压、心肌缺血表现为主，心脏对血管内容量改变的代偿能力下降，容易引起围术期循环功能不稳定，诸多缺血性心脏病患者无自觉症状，因此术前应严格评估心血管功能，术中加强监测和管理，提高围术期安全性。本研究中应用乌司他丁未降低不良心血管事件的发生率，可能与糖尿病肾病终末期患者心血管系统长期受损以及研究样本量较少有关。乌司他丁对心肌损伤的保护机制主要是通过降低围术期炎性因子浓度、减轻全身炎症反应，间接影响心功能，术中应采取相应措施预防出现恶性心血管事件的发生。

本研究不足之处在于：（1）样本量少，后期需进行多中心大样本临床研究；（2）乌司他丁对该类患者心肌保护的研究机制及其他影响因素有待于进一步研究和探讨；（3）乌司他丁在常规使用范围内有剂量依赖性，在大抗炎反应上有时间依赖性，在心肌保护中的剂量、作用时间和处理方案有待进一步研究；（4）本研究有待对患者术后长期生存率进行研究，探讨乌司他丁应用是否可以影响移植物的存活率及患者的生存率。

综上所述，胰-肾联合移植患者围术期缺血-再灌注可加重心肌损伤，乌司他丁可以通过减少胰-肾联合移植患者围术期炎性因子的释放，减轻全身炎症反应，减轻其损伤，改善心功能，提高临床安全性，加速患者康复。