渐冻症暂不可以治且生存期短，FDA提出“五年计划”或解决ALS药物开发难题
文章来源：贤集网发布日期：2022-07-11浏览次数：59 FDA再次直面民众压力。在肌萎缩侧索硬化（ALS）新药AMX0035（Albrioza）的听证会上，发生了和阿尔兹海默病（AD）药物Aduhelm如出一辙的场景——患者支持批准，专家态度消极。
AMX0035与Aduhelm有太多相似点：同样针对神经退行性疾病的“钉子户”，同样临床数据支持性不够，同样受到患者强烈。但或许是因为Aduhelm“众叛亲离”的先例在前，这一次FDA态度更为谨慎。
就神经退行性疾病治疗而言，一个AMX0035远远不够，FDA不光成立新的ALS小组，还制定了促进包括ALS在内的罕见神经退行性疾病治疗创新的五年计划，誓要啃下这块“硬骨头”。监管之外，Medicare等医保也纷纷介入应援ALS治疗。
目前，ALS尚无法治，多数患者生存期不足五年，存时寸金，谁能带来希望之花？
困在“冰桶”里的人
ALS是一种进行性的神经退行性疾病，主要是由运动皮质上运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元损伤造成的。
如同坊间所冠“渐冻症”之名，ALS患者的四肢、躯干、腹部肌肉，会随着疾病进展变得逐渐无力并萎缩，造成丧失自主运动能力，吞咽、说话和呼吸困难。大多数ALS患者在出现症状的3-5年间，死于呼吸衰竭。
公开数据显示，全球ALS的发病率为（每年新增病人比例）为1.9/100000，而患病率（现有病人占总人口比例）则为4.5/100000。在中国，每年约有2.3万新增ALS病例，每年存活的病人不足4.2万人。
大多数ALS病例是散发性的，但在少数ALS患者群体中，表现出了明显的家族遗传特点，指示ALS可能与特定基因有关。目前，业界对ALS的病理生理学还缺乏清晰的认识，猜测其发病机制或与奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、线粒体异常、基因突变、蛋白质失稳和神经营养因子缺乏等有关。
令人遗憾的是，受限于当前科技水平，ALS尚无法治，且患者面临的选择也十分之有限。
如阿兹海默症等其他难治神经退行性疾病一般，ALS也是“钉子户”之一。在过往40年间，围绕ALS已有众多临床试验开展，但大浪淘沙之下，只有两款药物获得了FDA的批准，分别为Riluzole（利鲁唑）和Edaravone（依达拉奉）。
利鲁唑是一种谷氨酸抑制剂，于1995年获得FDA批准。利鲁唑的批准是基于两个随机对照研究：其中一项纳入155例来自法国和比利时的ALS患者，发现利鲁唑可将患者的生存时间延长至3个月；另外一项纳入959名来自北美和欧洲的ALS患者，确定利鲁唑可延缓早期症状，对晚期ALS无效果。
而依达拉奉是一种过氧化氢和过氧化亚硝酸盐的自由基清除剂，用于急性中风治疗，由三菱田边研发，2015年在日本获得了ALS标签，但直到2017年，其注射液才被FDA许可在美上市。2022年5月，依达拉奉口服混悬剂获FDA批准。
此外，ALS患者还会接受一些支持性治疗，但它们既不会减缓疾病进展速度，也不会对导致疾病的根本原因起效。
毫无疑问，对于安全和有效性的新的疗法，ALS患者中有巨大需求。
多少获益才能支持批准？
FDA总是在强调，对所有药物批准一视同仁，但针对具有迫切需求的罕见病药，FDA明显给予更多灵活性。与其说罕见病药的“特殊”地位是基于明确的法令，更不如说是基于强烈的社会期望。
随着“冰桶”挑战的风靡全球，对ALS的关注也达到了前所未有的水平。此时，Amylyx的ALS新药Albrioza（AMX0035）站在了镁光灯之下。
AMX0035包含两种成分，苯丁酸钠和牛磺酸二醇。苯丁酸钠是一种小分子蛋白伴侣，可降低未折叠蛋白反应（UPC），防止UPC导致的细胞死亡。牛磺酸二醇是一款Bax蛋白抑制剂，可以改善细胞内线粒体和内质网的健康状态。
在一项II期CENTAUR试验中，研究人员在137名ALS患者中测试了AMX0035与安慰剂为期六个月的治疗效果，研究的主要终点是ALS功能评定量表总分的下降率。结果显示，接受AMX0035治疗的患者平均得分高出2.32分，下降速度减缓25.3%，具有统计学意义。
长期随访研究表示，3年左右时AMX0035仍可表现一定生存益处。与安慰剂相比，AMX0035可将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间，Amylyx没有发现统计学上的生存差异。
凭借II期试验结果和开放标签的随访数据，AMX0035获得加拿大监管部门的附条件批准，然而面对同样的试验数据，FDA给出了“NO”的回应。
在今年3月的会议上，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以6:4的投票，表达了对现有数据的说服力的怀疑——包括试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性以及随机化方案等问题。这些指向了一个结论——II期结果虽然具有统计学意义，但仍不足以确定AMX0035可以改善疾病进展。
FDA需要等待AMX0035的III期PHOENIX试验的结果。Amylyx预计招募600名ALS患者，其中美国200名，欧洲400名。根据计划，PHOENIX将在2024年获得一线结果，该试验的主要终点是对功能和生存的综合评估。
但等待意味着什么？对于生存期仅有3-5年的ALS患者来说，将会有2万人在等待期间死亡。
ALS协会在一份声明中斥责了FDA的决定。AMX0035的支持者认为，该药已经被证明相对安全且可口服给药，对于ALS这种“绝症”，患者更希望做点什么，而非只是等待。
AMX0035与Aduhelm有太多相似之处——同样是针对高度未被满足需求的神经退行性疾病，大量患者支持获批，两者的疗效数据都不甚稳健。而在Aduhelm上，我们看到了前车之鉴：批准一种不确定益处的治疗方法并不是对患者负责。
所以，押宝AMX0035对于ALS的治疗远远不够，鸡蛋不能放在同一个篮子里。
来自FDA的“五年计划”
过去半年，FDA为促进ALS药物的开发做了两个大动作——成立罕见神经退行性疾病工作组，建立罕见神经退行性疾病的公私伙伴关系。
ALS科学战略概述了FDA将在未来五年内开展的一系列行动（截至2027年6月），以解决当前ALS药物开发时所遇到的障碍和挑战。此间，国会将会每年提供1亿美元的拨款，用以帮助ALS计划的执行。
ALS科学战略有三个特点：
●探索病发病机制和疾病自然史的表征。正是由于对ALS的病理生理学认识不足，因此才需要更加关注关注疾病自然史，包括量化疾病进展、识别和验证用于临床开发的生物标志物和潜在的替代终点。
●尽可能促进患者获得研究性新药。通过减少不同人群面临的障碍和负担、利用数字健康技术和分散试验设计，让更多患者参与进临床试验中，并支持为ALS研究制定数据标准。
●夯实临床试验的基础和增加灵活性。促使有前景的候选治疗药物可以早日开发，优化临床试验设计，改善试验的可及性，简化临床试验操作，并减少药物开发的时间和成本。
短期内，FDA将侧重于建立实施ALS科学战略所需的基础设施。根据计划，罕见神经退行性疾病工作组将分化出专门的ALS工作小组，来推进该领域的医学发展。
而通过罕见神经退行性疾病的公私合作伙伴关系，FDA专家将提供科学知识以支持可用于药物开发的研究，包括但不限于疾病自然史、动物模型等可能会对药理学临床概念验证有用的模型、识别、开发，以及验证生物标志物和可用于临床开发计划的潜在替代终点等。
中期内，FDA将集中在以患者为中心的药物开发领域，鼓励数据共享，制定研究数据标准，探索数字健康技术等。数字健康技术不仅可以增强去中心化，即分散试验方法的使用，增加患者的试验参与度，减少路程成本等费用，还可以用于提高检测和评估药物反应率。
更值得注意的是细胞疗法。文件中，FDA表示将会重点关注基因疗法、细胞疗法等特殊产品类型，给药途径和研究人群（例如年龄、疾病严重程度、临床表现）等。
长远来看，FDA将加强临床试验的设计和实施，探索创新试验设计。同时，将采取多种方面方法来实施ALS科学战略，当然，该战略将会定期审查与更新。
ALS：血与蜜之地
未满足的巨大临床需求，充当了医药研发的指向标。但与低风险、高竞争的“大病”药物相比，罕见病药物战场上与其说是和竞争对手“厮杀”，更不如说是自我的“挣扎”。
闯过了技术与科学的关卡，就要面对商业化的大考。
根据一项统计，2015-2019年超过3/4的罕见病药物上市后未实现预期的市场目标，甚至在美国，超过60%的罕见病药物上市后1-2年后仍然逃脱不了悻悻离场的“失败魔咒”。
美国的制药工业是高度资本化的，很少如其他国家一样管控药物的定价，同时因为保险的普及，支付能力普遍较好。按照供需关系来说，一般市场越小，需求越大，药物定价就会越高。但是，所有的一切都是基于疗效，否则就会像Aduhelm那样迎来商业化破产。
对于尚未被攻克的罕见病而言，患者、医生、保险对于药物的获益、风险和挑战的认识，综合构成了药物定价的参数。
按照低药物单价计算，依达拉奉的年治疗费约为1万元；不考虑利鲁唑产品的肝副作用，全年的低治疗费用在2万元以下。价格的确友好，可同样需要承认，现有疗法对病情进展的延缓也是着实有限。
AMX0035如果获批，定价也将主要取决于其临床益处究竟如何，所获得的数据越好，价格越有可能越高。如果暂时证据有限呢？业界也提出一种短期定价的选择，即以接近成本价格销售，直到获得充足证据后，容许其价格上涨至市场价格，此时医药公司可以收到一笔补偿弥补过渡时期的收入损失。
但药物费用只是一小方面，对于进展到中后期的ALS患者来说，护理费用、营养支持以及辅助呼吸费用远高于药物花费。根据美国临床和经济评论研究所（ICER）数据显示，ALS年均带来约10亿美元的经济负担。
更多支付端的探索也被提上日程。例如，Medicare决定为ALS新药的商业化提供强大助力——Medicare不光覆盖了ALS的老年患者，还将范围扩展到了65岁以下，即ALS患者参保不受年龄限制（Medicare是美国国家健康保险，可用于65岁以上或残疾的社会保障接受者）。参保的ALS患者，可享受家庭医疗保健服务的部分报销和处方药报销。
尽管现在尚不清楚AMX0035的医疗保险和商业保险的覆盖范围如何划分，但参考ALS药物依达拉奉的经验，AMX0035如果成功获批，医保和商保承保人数将可能对半分。
对于进行性疾病而言，药物确实有疗效，就可能被长期被使用，令患者持久获益。从这一角度看，有效ALS药物的市场份额是逐年增长的。据预测，2026年，全球的ALS治疗市场规模将会达到8.855亿美元。
问题在于，如何找到分散各地的患者；如何加强对ALS的认识，使得早期患者尽早就诊，接受有效治疗；如何对医生和护士教育，树立对药物的信心，并对患者提供有效帮助……ALS药物的巨大需求并不能直接推导出成功的商业化，每一个环节都是一道门槛。
ALS只是一个开始，随着药企和监管机构的介入，可以期待，未来将会有更多的罕见病受到大众关注，罕见病患者也能获得更多更有效的治疗。
