“冷疗法”可降低癌症发展风险

代谢改变 是 癌症 的特征之一，其中葡萄糖、脂质等生物分子通过不同的代谢途径进行激烈交换，以促进肿瘤的生长和转移。在这些代谢途径中，癌症糖酵解（即Warburg效应）通过产生ATP为细胞活动提供能量。因此， 葡萄糖摄取 在这一过程中发挥了至关重要的作用，而且，葡萄糖还参与了脂肪组织的非颤抖性产热（NST）。这是一种不涉及肌肉活动而释放的化学能热量，棕色脂肪组织参与其中。 

棕色脂肪 组织（BAT）虽然也是一种脂肪细胞，但从功能上看，它更像是一种活跃的内分泌器官。因为当机体感到寒冷时，棕色脂肪就会被激活，产热并分泌与其他组织交流和调节代谢的分子。 此前有研究发现，暴露于寒冷环境和药物激活棕色脂肪中的产热代谢可以促进脂肪细胞中的葡萄糖摄取。但与激活棕色脂肪相关的系统代谢变化对肿瘤生长的影响仍是未知的。 北京时间8月4日，发表在 《Nature》 上的新研究中，来自卡罗林斯卡医学院曹义海教授和山东大学齐鲁医院陈玉国教授领导的国际研究团队通过小鼠实验、人类健康志愿者与癌症患者的临床试验，发现暴露于低温环境激活了棕色脂肪，并与肿瘤细胞竞争葡萄糖摄取，从而抑制其生长。这一发现揭示了暴露于低温环境对于肿瘤组织的影响及其潜在机制，并提出“冷暴露”可能是一种很有前途的癌症新疗法。

在这项新研究中，研究人员首先将结直肠癌肿瘤皮下植入具有免疫功能的小鼠中。他们发现，与30℃相比，4℃的低温下可以抑制小鼠的肿瘤生长；而且，低温诱导的肿瘤抑制效果好，在肿瘤植入后的第20天，仍有约80%的抑制作用。 然而，在实验小鼠生活的常温下（22℃）没有观察到 这种抗癌效果。 为了证实上述发现，研究人员随后研究了其他癌症类型中寒冷诱导的肿瘤抑制作用，包括纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺导管腺癌。同样，暴露于低温下的荷瘤小鼠也抑制了肿瘤的生长速率。 这些发现提供了令人信服的证据，表明暴露于低温环境下可以抑制小鼠各种类型肿瘤的生长速度。这种抗肿瘤活性至少与大多数抗癌药物具有同等效力。而且，暴露于4℃下的荷瘤小鼠总体存活率几乎翻了一番。通过使用核心体温仍为37℃的非体表肿瘤模型，研究人员排除了低温环境对体表肿瘤的直接影响，并发现肿瘤内部的微血管密度下降，细胞凋亡增加。

为了研究暴露于30℃的热中性温度和4℃的条件下肿瘤微环境的变化，研究人员使用多种标志物进行了免疫组化分析。 他们发现，暴露于寒冷环境改善了结直肠癌肿瘤的缺氧状况。 尽管两组小鼠的肿瘤大小基本相同，但在低温条件下，CD31+肿瘤微血管密度降低，肿瘤细胞增殖率被抑制。 同样，暴露于4℃下的纤维肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的免疫组化分析也产生了几乎相同的结果。

随后，研究人员使用正电子发射计算机断层扫描 (PET-CT) 成像观察到，在暴露于低温环境下，小鼠的棕色脂肪被激活，并加速了对葡萄糖的摄取。同时，葡萄糖信号在肿瘤细胞中已几乎检测不到。 接下来，研究人员在肿瘤小鼠中敲除了解偶联蛋白1（UCP1），UCP1是负责脂肪组织中非颤抖性产热的关键线粒体蛋白。他们发现，UCP1基因的缺失导致暴露于低温下的肿瘤抑制作用不复存在。 为了验证肿瘤和棕色脂肪激活之间的葡萄糖竞争假设是否是寒冷诱导的肿瘤抑制作用的关键，研究人员在实验环境中测试了高糖喂养。

在热中性条件下，饮用水中葡萄糖浓度升高导致肿瘤生长速度加快。浓度为15%的葡萄糖可产生大的肿瘤生长加速效果。 研究人员表示，高糖饮料似乎抵消了低温对肿瘤的影响，这表明限制葡萄糖供应可能是抑制肿瘤重要的方法之一。为了研究这一发现与人类的相关性，该团队招募了6名健康志（3名男性，3名女性）愿者和1名接受化疗的18岁霍奇金淋巴瘤患者。健康志愿者穿着非常轻便的衣服，连续14天每天暴露在16℃的微冷环境温度下2-6小时。PET-CT扫描分析显示，男性和女性健康志愿者均在双侧锁骨上、颈部和胸骨旁区域都有大量的棕色脂肪被激活。

霍奇金淋巴瘤患者在化疗间隔的第五周穿着轻薄的衣服待在22℃的房间内7天。PET-CT 扫描显示，在其双侧锁骨上、颈部和胸骨旁区域有大量棕色脂肪随着葡萄糖的大量摄取而被激活，明显减少肿瘤组织的葡萄糖摄取。然而，当该患者在28℃（热中性温度）的环境中待了4天后降低了肿瘤组织的葡萄糖摄取和棕色脂肪的激活。 研究人员，上述人体试验数据与临床前发现紧密地联系在了一起。 研究通讯作者、卡罗琳斯卡医学院微生物学、肿瘤和细胞生物学系曹怡海说：“因此，我们乐观地认为，尽管还需要在更大规模的临床研究中验证，但低温疗法和激活棕色脂肪组织的其他方法可能是治疗癌症的另一种工具。 ”