系统性红斑狼疮(
一、LN的诊治症状
随着对SLE/LN病因及发病机制认识的深入,30年来,我国LN患者的预后得到了极大改善,LN患者的完全缓解率不断升高。来自中国国家肾脏疾病临床医学研究中心的回顾性研究结果显示,1994~1998年,LN患者的完全肾脏缓解率为37.4%,而2005~2010年期间则达到了72.9%;在此期间,LN患者的治疗方式也发生了一定变化。数据显示,使用吗替麦考酚酯(MMF)(10.6% Vs. 20.9%)和多靶点(0.0% Vs. 22.2%)的患者比例也增多了。然而,LN患者的长期预后仍不尽如人意。研究显示,不同LN病理分型患者的ESRD发生风险不同,其中V型的发生率低,为3.3%,IV型的发生率高,为14.9%,IV+V型的发生率也较高,为13.4%。同时,研究也发现患者的10年累积肾脏复发率仍然超过50%。
而在世界范围内,LN患者确诊5年内进展至ESRD的比例在近30年期间无明显改善。英国数据显示,1986~2015年期间LN患者的死亡率有上升趋势,从1986~1995年的4.0%上升至2006~2015年的6.3%。
此外, 与不伴LN的SLE患者相比, LN患者激素和免疫抑制剂的使用比例较高,剂量也较大。激素和免疫抑制剂治疗有可能导致各种并发症,尤其是继发感染的风险明显增加,有数据表明,感染已经成为LN患者死亡的首要原因,特别是诱导治疗开始的前3个月是感染的高发期,临床需特别注意防治感染。
二、关于SLE/LN诊断的更新
历史上曾经有多个SLE的分类标准。2019年EULAR/ACR推出了目前新的SLE分类标准,该标准包括10个分级域,22个不同权重的标准,总分达10分以上即可考虑诊断SLE,其敏感性达96.1%,特异性93.4%,是目前比较可靠的标准。
关于LN的诊断,肾活检仍然是“金标准”。由于LN病理表现的多样性、可变性、临床与病理的不一致性、对治疗的反应性和治疗决策的影响以及可能存在的特殊病理改变,LN的肾活检非常重要。2021年KDIGO指南也指出,肾活检有助于确认诊断,评估活动性和慢性指数,为决策和预后提供信息。此外,及时的肾活检可加快治疗决策,从而降低不可逆
LN的病理分型目前普遍采用的是2003年ISN/RPS的分型标准,2018年进行了修订,并参考NIH关于LN的活动和慢性化指数评分系统进行评分。需要注意的是,某些LN的特殊病理改变(如狼疮足细胞病、TMA、小管间质性肾炎、新月体性肾炎等)并不包括在该分型中,应重视并给予相应的处理。
三、LN治疗各阶段中的临床需求
在2022年1月至2月期间开展的一项线上调研在全国范围内招募了从事LN治疗的主任医师、副主任医师或5年以上治疗经验的主治医师(n = 50),对中国肾内科医师的LN诊疗观念进行了调研分析。结果发现,不论是诱导治疗(确诊)、维持治疗还是再次诱导(复发)治疗,医生对现有治疗的总体满意度均不到50%。
诱导治疗的总体满意度为28%,未满足的需求包括:在疾病控制(肾脏缓解)的同时,帮助医师尽快减少激素的使用剂量;能够保护肾脏,阻止或延缓肾功能恶化。
维持性治疗的总体满意度为48%,未满足的需求包括:降低病死率,提高患者长期生存率;保护肾脏,阻止或延缓肾功能恶化。
再次诱导的总体满意度为45%,未满足的需求包括:降低肾脏复发风险,降低复发率;保护肾脏,阻止或延缓肾功能恶化;持久控制临床症状和疾病活动。
四、SLE/LN管理建议及治疗方案
近年来强调SLE的达标治疗,已形成全球共识,LN治疗目标有5点:①控制疾病活动;②减少药物副作用;③减少器官损伤;④预防和减少复发;⑤提高患者生活质量。2021 KDIGO指南对LN提出了5条建议,分别为:①对LN患者进行肾活检;②力求在诱导期尽早达到完全肾脏缓解;③长期维持治疗,预防复发和不良肾脏结局;④达到肾脏缓解后尽快减停药物,减少药物相关不良反应;⑤常规治疗基础上加用生物制剂作为活动性增殖型LN患者的初始治疗方案。研究显示,不论是完全缓解还是部分缓解或者低疾病活动度,都能改善SLE患者的预后。
2021年KDIGO指南指出,应争取在6~12个月内使LN患者达到完全肾脏缓解。诱导期达到完全缓解的LN患者,其10年生存率、肾脏存活率以及无ESRD生存率均更高。在达到完全肾脏缓解后,应长期维持治疗,预防复发和不良结局。增生性LN初始免疫抑制治疗+维持免疫治疗的总持续时间不应低于36个月。中国研究证实,若LN的治疗时间<3年和肾脏复发是肌酐水平倍增、ESRD或死亡的独立危险因素。
目前对LN的治疗主要仍是基于类固醇激素与免疫抑制剂的应用,HCQ和ACEI/ARB可以作为大多数LN患者的基础治疗。我国的LN指南强调基于肾脏病理类型选择治疗方案,激素联用免疫抑制剂(CTX、CNI、MMF、AZA、
值得注意的是,多靶点诱导和维持治疗有助于提高IV+V型LN的完全缓解率,优于经典治疗方案。此外,一些新型钙调蛋白抑制剂(CNI),如伏环孢素有利于LN治疗。在一项纳入了III、IV或V型LN患者的临床研究(n =357)中,伏环孢素组(23.7mg/次,2次/d)的患者在第52周时,达到完全肾脏应答的患者多于安慰剂组(41% Vs. 23%,P<0.0001)。
五、SLE/LN发病机制的新认识及生物制剂在LN中的应用
近年来,对SLE发病机制的研究取得了较大进展,其中B细胞、
生物制剂的问世为LN的治疗增加了新的选择。目前B细胞靶向生物制剂已经写进了LN指南,如KDIGO指南活动性LN患者可考虑在标准治疗的基础上添加生物制剂。在NOBILITY研究中,随访76周,无论是否可继续检测到B细胞,奥妥珠单抗(Obinutuzumab)治疗患者的完全肾脏缓解率、校正肾脏缓解率和总体肾脏缓解率均高于安慰剂组。BLISS-LN研究发现诱导期加用
陈朝生教授总结道,尽管目前对于LN的治疗仍不尽如人意,但近年来已取得了巨大进展,特别是生物靶向药物的出现,给难治性LN带来了新希望,实践也已证明靶向药物对LN有相当良好的治疗效果。目前针对B细胞、T细胞以及靶向因子的多个临床试验正在进行中。可以预期,在不久的将来,LN的治疗将迎来真正的治疗时代,患者可以获得更好的疗效、更少的药物副作用、更高的生活质量。