靶向CD47不仅能治疗癌症，还能改善NASH的肝纤维化

CD47，是人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。自20世纪80年代以来，CD47就被发现在多种人类血液肿瘤及膀胱癌、脑瘤等部分实体瘤中高表达。表明肿瘤细胞高表达CD47，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，释放“别吃我”（Don't eat me）信号，从而防止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬。

此后，CD47成为新一代热门癌症治疗靶点。表明CD47除了被癌细胞作为“别吃我”信号外，衰老的肌肉干细胞可能也使用这种方式来避免被免疫系统淘汰 。在接受靶向CD47通路的抗体治疗后，年老的老鼠恢复了年轻的肌肉力量。

该研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，肝细胞的坏死性凋亡的受损有助于NASH的肝纤维化。而靶向抑制这些坏死性凋亡肝细胞 （necHC） 的“被吃我”信号CD47-SIRPα，能够减少NASH的肝纤维化。而且，抗SIRPα抗体治疗不会像抗CD47抗体治疗引起贫血。 这项研究揭示了坏死性凋亡肝细胞（necHC） 在NASH的纤维化中的作用，并验证了这一通路可作为治疗靶点。

坏死性凋亡 （Necroptosis ） 是一种新型细胞死亡方式，其有助于非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 中的肝细胞死亡。但NASH中的 坏死性凋亡肝细胞 （necroptotic Hepatocytes，necHC） 的命运和作用尚不清楚。 这项新研究显示，坏死性凋亡肝细胞（necHC）在人和小鼠NASH肝脏中的积累，与necHC上“别吃我”配体CD47的上调有关，但与凋亡肝细胞无关，并与肝巨噬细胞上CD47受体SIRPα的增加有关，这与巨噬细胞介导的对necHC清除的受损一致。 体外实验中，抗CD47或抗SIRPα均可增强原代肝巨噬细胞对necHC的清除。

在诱导性肝细胞坏死性凋亡的小鼠模型中，抗CD47抗体治疗增加了肝巨噬细胞对necHC的清除，抑制了肝星状细胞 （HSC） 激活标记物，该标记物负责肝纤维化形成。 使用抗CD47、抗SIRPα，或使用腺相关病毒 （AAV） 递送的shCD47来抑制CD47表达，来治疗两种饮食有道的NASH小鼠模型，结果显示肝脏细胞中的CD47被抑制，促进了肝巨噬细胞对necHC的清除，降低了肝星状细胞（HSC）激活标志物和肝纤维化。而抗SIRPα治疗避免了抗CD47治疗的小鼠贫血的不良反应。

这些结果证明，由于CD47-SIRPα的上调，肝巨噬细胞对坏死性凋亡肝细胞（necHC）的清除受损，导致了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纤维化，并提示了阻断CD47-SIRPα轴，是减少NASH肝脏necHC积累和抑制肝纤维化进展的一种治疗策略。