定量蛋白质组学探讨羟氯喹的潜在靶点和作用机制

羟氯喹 （HCQ） 是一种自噬抑制剂，已用于治疗许多疾病，如疟疾、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和癌症。尽管这些疾病的治疗进展，其潜在机制尚未得到很好的确定，阻碍了未来合理使用这种药物。

羟氯喹（HCQ）/氯喹主要用于治疗疟疾，特别是在疟疾对氯喹仍然敏感的地区。在过去的半个世纪中，HCQ的益处逐渐扩展到许多其他疾病，HCQ已成为常用的处方药之一。目前，HCQ被广泛用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征。由于HCQ可以在溶酶体和其他酸性隔室中积累以使其碱化，因此具有抗菌，抗真菌和抗病毒活性，并用于治疗某些传染病。例如，惠普尔病是一种由惠普利滋养体引起的肠黏膜慢性细菌感染性疾病，可联合使用多西环素和HCQ进行治疗。HCQ的另一个值得强调的重要作用是其抗肿瘤活性。它与常规抗肿瘤治疗、化疗和放疗联合使用具有累加效应。许多临床试验正在进行中，以评估HCQ对几种癌症的影响，例如胰腺癌，非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤。

（A）HCQ的化学结构。（B）定量蛋白质组学和热蛋白质组分析的整体工作流程：

研究者通过对MIA PaCa-2细胞进行定量蛋白质组学和热蛋白质组分析，探索了HCQ的可能机制并确定了HCQ的潜在结合靶点。此研究表明，HCQ可能通过靶向一些自噬相关蛋白如核糖基二氢烟酰胺脱氢酶（NQO2）和转运蛋白Sec23A（SEC23A），或调节半乳糖凝集素-8（LGALS8）、丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）等的表达来发挥其功能。此外，HCQ可以通过调节nesprin-2（SYNE2），蛋白质-S-异戊二烯基半胱氨酸O-甲基转移酶（ICMT）和共转录调节因子FAM172A（FAM172A）的表达来预防胰腺癌的进展。

HCQ的代表性潜在结合蛋白：

综上所述，此研究揭示了HCQ诱导的动态蛋白质组，并确定了HCQ的潜在靶蛋白，这不仅提出了HCQ诱导的自噬抑制的可能机制，而且还可能揭示HCQ与胰腺癌治疗之间的联系。该分析为探究HCQ的潜在目标和作用机制提供了有价值的起点。然而，HCQ的靶向蛋白和更详细的HCQ治疗胰腺癌的机制需要进一步验证。一旦通过实验证实HCQ通过靶向或调节研究中揭示的蛋白质来发挥作用，这些结果可能为探索HCQ的新适应症提供线索，例如非小细胞肺癌的治疗，或开发HCQ联合治疗某些疾病，如胰腺癌。