免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现迅速改变了多种癌症类型的治疗模式。在过去的十多年中，从2011年CTLA-4抑制剂批准用于转移性黑色素瘤开始，PD-1/PD-L1抑制剂已成为20多种不同肿瘤的治疗选择。

然而，不可忽视的是，绝大多数患者并没有从ICI中受益。在某些肿瘤中，如黑色素瘤、默克尔细胞瘤、霍奇金淋巴瘤等，对单药PD-1阻断的反应范围为40%-70%，而大多数其它被批准的适应症的反应率仅有10%-25%。

此外，即使在对ICI有反应的患者中，疾病进展也可能发展。简而言之，只有少数患者实现了ICIs的长期、持久的反应，而耐药性是大多数患者的不幸经历。

免疫治疗的耐药性：原发性与获得性

免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药可分为两大类。一类是原发性耐药，通常是指完全无反应的患者，疾病快速或进展；另一类是获得性耐药，是指治疗有一段时间的初始反应，出现疾病进展的患者。

一项发表在《新英格兰医学杂志》的研究描述了与黑色素瘤中PD-1阻断的获得性耐药相关的几种突变。在这项研究中，研究人员观察了72名接受PD-1阻断治疗的转移性黑色素瘤患者，初始客观缓解率为53%，15名患者（35%）中观察到获得性耐药，在持续至少6个月的初始客观反应后疾病进展。

研究人员针对肿瘤组织活检分析发现，免疫治疗获得性耐药源于INF-γ信号转导缺陷。JAK突变获得是耐药性发展过程的早期时间，并且诱导对INF-γ抗增殖作用的耐药性，从而使肿瘤的免疫耐药性和复发。

随着多项研究的深入，不仅仅是INF-γ信号转导缺陷，抗原呈递机制缺陷、新抗原耗竭、肿瘤介导的免疫抑制等都会导致免疫检查点抑制剂的获得性耐药性，从而导致肿瘤的进展。

改善免疫疗法

联合治疗大化治疗效果

为了进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效，降低免疫治疗原发性耐药和继发性耐药的影响，研究人员提出了大化癌症免疫治疗益处的策略。

改善癌症免疫疗法的一种策略是开发生物标志物，如PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR等，用于选择潜在的反应者，避免不响应者的无效治疗。

另一种策略是将具有不同机制的药物联合起来，并靶向多重耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了多种针对不同癌症类型的联合疗法。

化疗和免疫检查点抑制剂联合

迄今为止，多项研究已经证明了细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，导致几种FDA批准的联合疗法与免疫疗法。这些组合的典型代表可以在肺癌中找到。

一项纳入616例肺腺癌患者的Keynote-189试验显示，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合铂类双联化疗改善了总生存期 ，12 个月时的总生存率估计为 69.2%，而对照组为49.4%，生存率提升20%左右。虽然肿瘤的PD-L1表达>50%的患者中获益大，但无论PD-L1状态如何，所有患者亚群的(OS)都得到了改善。

在Impower 130临床试验中，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗与卡铂和nab-紫杉醇联合使用，联合治疗组OS延长时间为18.6个月，化疗组的中位OS为 13.9个月。

放疗与免疫检查点抑制剂联合

放疗刺激抗癌免疫出现在局部放疗后远处未治疗肿瘤消退的病例报告中，被称为远端效应。随着免疫检查点抑制剂的出现，逐渐引起研究人员的注意。

到目前为止，一些临床研究表明，将放疗添加到免疫检查点阻断治疗中后，临床结果有所改善。一项纳入20项临床试验和2027例NSCLC患者的me[x]ta分析显示，抗PD1/PD-L1抑制剂联合放疗可提高客观缓解率和OS。

目前，基于一项III期太平洋试验，度伐利尤单抗已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗，加用度伐利尤单抗增加了中位PFS（分别为17.2个月 vs 5.6个月）。

靶向治疗与免疫检查点抑制剂联合

所有癌症都带有驱动肿瘤发生的基因组改变。靶向这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗诱导更多的反应。

抗血管生成药物可能具有通用的免疫调节功能，几乎影响所有免疫细胞亚群。因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有5种靶向血管生成。

除了抗血管生成外，几乎所有已被证明可以调节免疫反应的靶向疗法目前正在与免疫疗法相结合并进行测试。例如，PI3K抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌和淋巴瘤。目前有10多项临床试验将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。

细胞疗法与免疫检查点抑制剂联合

抗PD-1疗法需要T细胞存在癌症微环境中才有效，TIL检测是抗PD-1疗法重要的标志物之一。输注的CIK细胞可以选择性地浸润肿瘤，产生局部炎症微环境，并增强抗PD-1疗法的功效。此外，CIK细胞可能通过降低外周血中骨髓-衍生抑制细胞（MDSC）的水平来调节肿瘤微环境。

因此，CIK细胞和抗PD-1疗法的联合在理论上可能具有协同作用。

一项CIK细胞与PD-1联合治疗转移性肾癌的Ⅱ期研究公布，29例之前靶向治疗无效的转移性肾癌患者均接受了CIK细胞+PD-1治疗。研究结果显示，ORR为41.4%，CR率为24.1%，包括疾病进展（PD；n = 9）、疾病稳定（SD；n = 8）、部分缓解（PR；n = 5）和CR（n = 7)。10例患者接受了派姆单抗+CIK细胞治疗，19例患者接受了纳武单抗+CIK细胞治疗，其中达到CR的患者分别为2例和5例。

PD-1在NK细胞上同样也有表达，因此PD-1/PD-L1阻断疗法可能对NK细胞疗法有效。一项帕博利珠单抗联合NK细胞治疗晚期NSCLC的Ⅱ期随机临床试验，109例晚期NSCLC患者随机分配到联合治疗组（n=55）和PD-1单药组（n=54）。研究结果显示，联合治疗组比PD-1单药组的中位总生存期（OS）长，（15.5个月vs13.3个月），中位无进展生存期（PFS）：（6.5个月对4.3个月）。在PD-L1表达≥50的患者中，接受联合治疗的中位OS和PFS明显更长。

总结

免疫治疗的耐药性导致众多肿瘤患者无法获益的根源，除了不断发现新的生物标志物，以筛选更适合免疫治疗的人群外，同时加强与化疗、放疗、靶向治疗、免疫细胞治疗等联合，通过组合拳，降低肿瘤治疗的耐药性，增强治疗效果。

除此之外，研究人员还从细胞因子、溶瘤病毒、癌症疫苗等多个领域探索，不断拓展肿瘤免疫治疗领域，通过多项联合疗法，提高患者的生存期和生存质量。

参考文献：