田继华博士：FDG-PET/CT可预测肾癌患者免疫治疗疗效

研究背景

免疫检查点抑制剂已列入晚期肾细胞癌的一线治疗方案，主要通过阻断免疫检查点如PD-1/L1、CDLA-4等与其配体结合，从而激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用。在线粒体内进行的氧化磷酸化是真核生物合成三磷酸腺苷（ATP）的主要方式之一，也是细胞消耗氧气的主要生命活动。糖酵解是在细胞质内进行的糖代谢活动，与氧化磷酸化相比不需要氧气，消耗较大量的葡萄糖，产生较少的ATP，代谢产物为丙酮酸，可通过乳酸脱氢酶作用产生乳酸。肿瘤细胞在有氧环境中也偏好糖酵解，被称为有氧糖酵解及Warburg效应。糖酵解和氧化磷酸化是人体细胞消耗葡萄糖获取能量的主要方式。

FDG是氟-18取代羟基而产生的葡萄糖类似物，人体细胞摄取FDG的作用与葡萄糖类似，因此使用FDG作为示踪剂进行检测可反映人体组织的葡萄糖摄取量。肿瘤组织因为Warburg效应产生摄取的葡萄糖量较大，因此PET成像中大标准摄取值（SUVmax）就会更高。一项研究发现，氧化磷酸化可以增强黑色素瘤细胞对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。

研究设计

研究团队回顾性收集并分析了25例肾细胞癌患者的临床信息，随访信息均通过住院、门诊方式获得，病例的疾病状态及佳应答状态由两位影像科主任医师及三位泌尿外科主任医师独立阅片、回顾病情后给出意见，意见不符处由集体讨论决定，评审依据为RECIST 1.1。患者纳入标准为经病理确诊的肾细胞癌，接受抗PD -1治疗的晚期或转移性疾病及经历过至少一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗且耐药。排除标准为无可通过影像学评估的病灶，合并其他肿瘤。

研究者收集患者可得的FDG-PET/CT检查信息，并标记出每个可评估病灶每次检查时的SUVmax，并比较肾癌原发灶、癌栓及转移灶的SUVmax的差异。使用非参数检验分析比较治疗过程中大径缩小病例、不变病例与增大病例的SUVmax。对每个单独病灶的SUVmax与病灶大径进行相关性分析，使用Pearson检验法进行检验。机制分析中，研究者在Checkmate队列中评估氧化磷酸化与糖酵解对预后的影响，并对研究队列中可获得的肾癌病理组织进行氧化磷酸化相关蛋白与PD-L1，CD8的免疫组化染色，分析氧化磷酸化相关蛋白表达水平与无进展生存期（PFS）及客观缓解（ORR）率的相关性。

研究结果

在25例患者中，有15例患者共进行了21次FDG-PET/CT，其中在免疫治疗前有10次，治疗后有11次。所有患者去除重复后共有可评估病灶53处，在治疗过程中可持续评估的病灶有44处，其中12处病灶大径缩小，16处增大，16处无变化。研究团队发现同一患者可同时存在大径增大和缩小的病灶；在已有病灶缩小的同时，同一患者也可能会出现新发病灶。25例患者中有19例患者可获得病理组织并接受了30-483天的随访。期间，8例患者出现疾病进展（PD），6例患者疾病稳定（SD），5例患者部分缓解（PR），无患者得到完全缓解，ORR为25%。

不同位点病灶的SUVmax分析结果表明，原发灶＞癌栓＞转移灶。通过对免疫治疗前、后SUVmax的对比发现，转移灶在免疫治疗后SUVmax有所下降。按治疗反应分类的病灶分析结果表明，治疗后大直径缩小的病灶较增大与不变的病灶有更高的SUVmax，且在转移灶中这一现象更为明显。相关性分析发现SUVmax与肿瘤大径呈正相关，原发灶的大径及SUVmax普遍大于癌栓及转移灶。此外，拥有较小的病灶直径与较高的SUVmax的病灶，通过免疫治疗缩小的概率更高。

通过对机制的研究，研究者发现氧化磷酸化与这一结果相关。在FDG-PET/CT中，SUVmax与氧化磷酸化相关蛋白表达负相关。氧化磷酸化相关蛋白在不同应答组间差异表达，在PD组中为高表达，在SD组次之，而在PR组中低，并且与PD-L1和CD8呈负相关。研究者还使用氧化磷酸化相关蛋白表达水平及PD-L1、CD8分别预测患者的PFS及ORR，发现氧化磷酸化相关蛋白高表达或CD8低表达是患者预后与应答的不良因素。

研究结论

FDG-PET/CT中SUVmax可预测小体积肾癌转移灶在免疫治疗中的应答，而以上作用可能是通过氧化磷酸化进行关联。