CHL1基因在肿瘤中的研究进展

        摘要 CHLl(close homologue of Ll)基因是神经细胞粘附分子(cell adhesion molecule，CAM) L1基 因家族中的一员，既往的研究认为，CHL1基因作为神经识别分子，主要参与调节神经前体细胞的增殖和神经元亚型的特异性分化。近期的研究发现，CHL1基因参与了对细胞生长和迁移的调节， 影响了多种人类肿瘤的发生和发展过程。本文拟对CHL1基因在肿瘤中的新研究进展进行 综述。 
        关键词 CHL1基因；肿瘤 中图分类号 R730
        CHL1作为免疫球蛋白超家族的成员，除了通 过识别分子L1参与调节神经前体细胞的增殖和神 经元亚型的特异性分化，也可作为信号分子，通过信 号转导通路，参与一般的认知活动，并与某些神经系统疾病的发展有关，如精神分裂症等0 3 p一综合征患者的精神缺陷可能与CHL1基因的单拷贝缺失有 关。另外，CHL1在其他正常组织、多种肿瘤细胞系和肿瘤组织中都有表达，且其沉默有利于肿瘤的 原位生长。因此，目前认为CHLI还有可能在肿瘤的发生和进展中发挥重要作用。 
        一、CHL1的简介 CHL1基因是神经细胞粘附分子Ll基因家族的成员之一，初由Senchenko等在小鼠中克隆 出并对其在小鼠发育中的表达情况进行了生物信息学分析，神经细胞粘附分子在神经系统的发育、再生 和可塑性过程中具有重要作用，这一作用是通过细胞一细胞间相互作用，介导细胞一细胞、细胞一基质间 相互作用而产生的。CAMs的L1家族与脊椎动物 的跨膜蛋白结构相似，包括：L1; 11的近同系物 ( CHLI;LICAM2);NRCAM和Neurofascin[4]oCHL1基因与LICAM同源，位于染色体3p26.3位点，也被称为类细胞粘附L1( CALL)，编码一种单向跨膜的细胞粘附分子，主要参与细胞粘附及迁移的 调节。 
        二、CHL1与肿瘤的关系
        目前，关于CHL1在肿瘤进展中的研究尚不多见，CHLI在肿瘤进展中的作用机制是亟待解决的 一个关键问题。癌症相关基因大体包括两大类： (1)癌症启动基因：驱动组织癌变并维持肿瘤生长； (2)促癌基因：与肿瘤局部侵袭、肿瘤细胞转移播散 和远隔部位转移生长有关 （一）CHL1与肿瘤生成 多项研究显示：CHL1基因在大多数原发性肿瘤中下调或沉默。在原发肿 瘤的生长中，CHL1初被认为是潜在的肿瘤抑制基因而被沉默，以促进原位癌的生长oSenchenko等在被检测的乳腺癌、肾癌、直肠癌、结肠、甲状 腺、胃、皮肤、小肠、膀胱、外阴和胰腺癌等1 1种肿瘤 组织中发现CHL1的显著下调，而仅在肺，卵巢，子 宫，肝和支气管肿瘤等5种肿瘤组织中存在其表达 的上调。He等‘81研究发现CHL1在人乳腺癌中下 调，并且CHL1的下调与乳腺癌的低级别有关。 CHL1过表达可以抑制乳腺癌MDA-I\/IB-231细胞的 增殖能力。敲低乳腺癌MCY7细胞中CHLI表达后，导致该细胞的增殖能力增强。而且，CHLI的表达缺失促进体内肿瘤的形成。该研究发现CHLI在 1\4ICFv7和MDA-MB-231乳腺癌肿瘤细胞中显示出抗增殖活性和抗恶性转化的能力。 有研究表明：神经祖细胞增殖中的CHLI缺失将伴随着ERK172MAPK的活化增强，而ERK1／ 2MAPK抑制剂可消除CHL1缺失对神经组细胞增 殖的影响。MAPK信号通路在调节细胞增殖和分化的过程中具有关键作用，这也是参与肿瘤发生和进展的重要机制。CHL1通过激活MAPK途径，负调 控神经祖细胞的增殖和神经元分化 （二）CHLI与肿瘤侵袭及转移 多项研究显 示：CHLI基因在肿瘤侵袭性或转移性增强时表达上调，发挥潜在的促癌基因的作用cSenchenko等的研究表明，CHLI与卵巢癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的进展有关，且该基因在肿瘤边缘表达的恢复可能与促进肿瘤细胞的局部浸润性生长以及 肿瘤细胞的进一步转移和播散有关。Long等研 究发现，敲低CHLI的表达后将导致宫颈癌HeLa和 C33A细胞的克隆形成、侵袭和迁移能力的增强。 且在宫颈癌细胞中，CHLI是miR-lOa的靶点，miR一lOa通过负调控CHL1基因，可促进宫颈癌细胞的侵 袭和迁移。另有报道称，CHLI也是miR-590-5p的 靶点，miR-590-5p通过负调控CHL1也可促进人宫
颈癌HeLa和C33A细胞发生侵袭、迁移一10一：Chen等在食管鳞状细胞癌和鼻咽癌中检测到启动子 区甲基化引起的CHL1表达下调现象，其功能研究显示，同无CHL1表达的亲代鼻咽癌细胞相比，异位 CHLI表达显著地抑制了鼻咽癌细胞的克隆和迁移 能力的形成。另一项研究显示，CHLI是miR-182的靶点，miR-182通过负调控CHLI在乳头状甲状腺癌中发挥作用，促进细胞增殖和迁移。 
        众所周知，PAK家族激酶是有关肿瘤迁移与侵袭的重要成员，PAK激酶和CHL1联合与PAKI—3作用调控胚胎皮层神经元的形态分化，。 （三）CHL1与肿瘤的临床诊治 Choi等。通 过对比12例IIIC7IV期化疗敏感的浆液性乳头状卵 巢癌与1 4例化疗耐药的相应卵巢癌基因表达情况， 发现CHL1基因在两组间的表达差异较显著，提示 CHL1可能有助于对卵巢癌化疗效果的预测等对46例肝转移性葡萄膜黑色素瘤样本和45例非肝转移性葡萄膜黑色素瘤样本进行芯片分析， 发现CHL1在两组样本间差异较大，并认为CHL1等基因可能在将来有助于为葡萄膜黑色素瘤患者评估是否存在肝转移提供分子鉴别的依据。Brim等对来自伊朗的27例CRC患者进行分子水平 的检测，而后与已建立的癌基因数据库及非裔美国人的相应数据进行比较，发现CHL1在多数样本中可检测到存在染色体缺失的改变，这可能为今后 CRC的临床病理学研究提供帮助： 
        三、CHL1的其他研究 从DNA的复制开始到分裂后期,姐妹染色单体紧紧配对。Skibbens等在CHL1突变细胞中对这一过程进行研究，发现CHL1在遗传学上与CTF7／ EC01和CTF187CHL12有相互作用，这两组基因在姐妹染色单体凝聚过程中有重要功能。Chllp，芽殖 酵母中的DNA解旋酶样蛋白，与Ctf7p7Ecolp在体内和体外均有联系，同样在姐妹染色单体凝聚力上发挥功能。在芽殖酵母基因组中，Chllp显示出与人CHL1亚型和BACH1序列具有极高度的相似性 （Skibbens等．2004）范可尼贫血(FA)是一种致病性遗传性疾病，与 基因组的不稳定性和DNA链间交联(DNA inter— strand cross-li[x]nks，ICL)修复缺陷有关oWard等发现，CHL1作为FANCJ的相关因子，存在于Ps02独立的ICLS维修体系中，作为该遗传通路的组成成分受到Mphl-Mgml01-MutSa调控。Singh等发 现，这些遗传相互作用取决于DNA损伤的类型，CHLI和Elgl在对抗这些基因毒素的生存中起到重要作用，并表现为合成能力的降低。 另有报道称，CHL1基因产物属于FANCJ解旋酶家族（一组DNA依赖的ATP酶），能够催化在富 含鸟嘌呤核苷的区域中产生的G一四链体成块，并阻碍DNA复制‘20]。Kuryavyi等发现CHLI内含子的G一四链体在含K+水溶液中的构象，表明其采用了前所未有的G一四链体折叠，并呈现出两种意料之外的构象特征，其中一个在单分子G一四链体拓扑研究 中尚未被观察到。
         四、结语与展望
        CHLI作为CAM基因家族的重要成员，在肿瘤 的进展中，作为一种跨膜的细胞粘附分子，参与细胞 粘附和迁移的调节。该基因在人类多种肿瘤中的作用机制较为复杂，作为肿瘤抑制基因，具有抗增殖活 性和抗恶性转化的能力。同时在另一些肿瘤中的表达恢复可能与促进局部浸润性生长和肿瘤的转移播散有关。因此，CHL1基因参与MAPK和PAK信号通路影响细胞增殖及潜在影响肿瘤细胞迁移能力的具体作用机制有待于更加完善的研究：另外．CHLI在肿瘤的临床诊断、治疗及指导预后中的意义也有待于进一步的证实c
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