积液减少、4例肿瘤缩小......前沿特异性细胞治疗新进展

在癌症治疗方面，免疫细胞疗法后来居上，逐渐成为热门的方向之一。

无论是NK、CIK等广谱性细胞治疗，还是CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等特异性细胞治疗，在实体瘤领域都展现出巨大的应用潜力，使更多的癌症患者有望能获得新的治疗选择。

近年来，各项研究仍在紧锣密鼓地进行，也涌现了大量研究数据。新年伊始，让我们一起回顾、了解一下各类特异性细胞治疗的新进展吧！

新研究：新一代CAR-T有望清除实体瘤并防止复发

2024年1月2日，《Nature Biotechnology》上刊登了一篇关于CAR-T治疗实体瘤的新研究。

研究者开发了一种自分泌IL-10 CAR-T细胞，能够有效防止实体瘤肿瘤微环境中的CAR-T细胞耗竭，同时在小鼠肿瘤模型中观察到了前所未有的抗肿瘤效果，不仅能够迅速清除实体瘤，还诱导了持久的保护作用，防止肿瘤复发。

首先，研究团队在同源小鼠模型中设计了表达IL-10的CAR-T细胞，靶向四种不同的小鼠起源肿瘤：皮下结肠腺癌、皮下黑色素瘤和原位黑色素瘤、转移性乳腺癌。接着，进行后续试验，在所有测试模型中，这种CAR-T细胞表现出改善效果以及更持久的抗肿瘤活性。

因此，这一新方式（表达IL-10的CAR-T细胞）可以提高抗肿瘤免疫力，减少T细胞耗竭，增强T细胞增殖能力和效应器功能，不仅已建立的实体瘤，并诱导了强大的记忆免疫反应来控制肿瘤复发，治疗潜力巨大。

点评：现如今，CAR-T细胞疗法在单次治疗中，很大一部分实体瘤患者成功率较低，主要与T细胞浸润到实体瘤微环境中不良和T细胞耗竭、实体癌中肿瘤抗原表达的异质性等原因有关。

为了提高CAR-T治疗实体瘤的疗效，科学家主要往设计多靶标CAR-T细胞、提高CAR-T迁移和浸润的策略、克服免疫抑制性TME等方向研发，以突破实体瘤应用的限制，推进临床研究的发展。

临床案例：3个周期CAR-NK治疗，胸腔积液减少12.63mm，病情稳定

2022年，《Cell Transplantation》上发表了一篇关于CAR-NK疗法治疗晚期非小细胞肺癌的病例报告。

2017年，一名69岁女性患者确诊为非小细胞肺癌（NSCLC），并伴有颅内转移，基因检测显示Exon-19 19-del突变和T790突变，肺组织中PD-L1表达≥1%。

服用靶向药物治疗（吉非替尼、奥希替尼）13个月后，患者因颅内转移于18年7月13日接受了头部放疗，3个月后给予靶向治疗药物和局部放疗，然后于2018年9月27日进行评估。她因为害怕副作用而拒绝化疗，并参加了一个经改良的CAR-NK疗法（CCCR-NK92细胞治疗）的非小细胞肺癌临床试验。

患者每周两次静脉注射CCCR-NK92细胞，治疗周期为7天。第一个周期包括1 × 10^7CCCR-NK92细胞，作为起始剂量，增加至2×10^7在第二次注射时。在第二和第三个周期中增加剂量，5×10^7和1×10^8每次注射的细胞，分别根据她的耐受水平给药。

三个治疗周期后，CT图像显示细胞疗法对治疗肿瘤有一定疗效。具体来说，左肺包膜胸腔内积液从46.22mm减少到33.59mm，而气管前-后腔静脉间质区的淋巴结从11.3mm减少到8.55mm，患者的病情逐渐稳定。

点评：CAR-T细胞只杀死具有特定靶抗原的细胞，但CAR-NK细胞具有固有的细胞溶解活性，因此它们甚至可以杀死不表达靶抗原的癌症细胞。而且，CAR-NK细胞能够通过CAR依赖性和NK细胞受体依赖性机制有效地消除肿瘤。

但是，CAR-NK细胞在实体瘤中也面临各种障碍，如迁移到肿瘤部位、持续进入免疫抑制TME（肿瘤微环境）和转导。目前正在进行的临床前研究正在优化CAR-NK产品，从而提高其疗效。

单次输注TCR-T后，4例患者肿瘤缩小，抗病毒和抗肿瘤活性强大

2023年12月3日-7日，在墨西哥城市洛斯卡沃斯举办的HEP-DART 2023大会上，Ulrike Protzer教授口头报告了一则新研究，讲述了关于HBV特异性TCR-T细胞疗法（SCG101）在治疗晚期乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者中的新进展。

研究共纳入6例BCLC（巴塞罗那临床肝癌分期） B/C期、HBsAg阳性、HBeAg阴性、HLA-A*02:01阳性患者。所有患者既往接受过1至3线系统治疗，并接受过至少12个月的核苷类似物抗病毒治疗。

在接受单次SCG101治疗后，全部患者均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。

同时，4例患者均观察到肿瘤缩小，2例患者达到部分缓解（PR），其中1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）延长至25.8周。换言之，这一疗法已实现晚期肝癌有效肿瘤应答和持久抗病毒反应。

点评：TCR-T基于的是抗原特异性TCR识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，可以有效靶向肿瘤细胞膜表面的肽和胞内呈递的表位肽，拓宽肿瘤免疫治疗的靶点，有望攻克实体瘤。

目前，TCR-T细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果明显。

4年随访数据：153例患者经TIL治疗，展现出持久的抗肿瘤活性

上个月刚刚结束的第2023届ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，公布了一款TILs细胞产品——Lifileucel的二期临床研究数据，再次肯定了TILs在治疗实体瘤中的潜力。

该研究选取153例在抗PD1/PD-L1治疗期间或之后发展的晚期黏膜黑色素瘤患者，给予Lifileucel治疗。

经过4年的随访，这153例患者的1、2、3和4年的总存活率分别为54.0%、33.9%、28.4%和21.9%，客观反应率为31.4%。结果显示，Lifileucel具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。

点评：TIL的靶向特异性是这一疗法的优势，但也带来它需要克服的挑战。因为TIL能够靶向肿瘤特异性新抗原，因此它们不会攻击健康细胞。而且TIL可以靶向多种新抗原，从而减少肿瘤细胞产生免疫逃逸的风险。然而，TIL的独特性以及只能从患者体内取出的肿瘤组织中取材让大规模生产这些细胞变得非常困难。

目前，一家美国公司已向FDA（美国食品和药物管理局）启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，但由于FDA自身的资源限制，FDA将《处方药用户收费法案》（PDUFA）日期从2023年11月25日延长至2024年2月24日，即全球首TILs细胞疗法或将于今年上市。

总结

显然，这类特异性细胞治疗各具优势，其实也各有目前尚未解决的副作用或局限性，现如今还在研究阶段，到临床应用还有很长一段路要走，仍需关注肿瘤微环境限制、体外扩增难、安全靶点选择、疗效稳定性等核心问题。

随着研究的深入，相信免疫细胞疗法有望成为治疗癌症和其他疾病的重要手段，为更多患者带去新希望。