将临床蛋白组学用于“癌王”胰腺癌临床诊疗

研究背景

胰腺导管腺癌 （PDAC） 是致命的实体恶性肿瘤之一，预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病筛查和 PDAC 症状难以捉摸的性质，大多数患者在诊断时就已出现晚期疾病，通常被伪装成其他类型的消化系统疾病。对于表现为可切除 PDAC 的患者，辅助化疗是推的治疗选择。然而，即使进行强化辅助化疗，复发率仍然非常高，在 2 年内达到 69-75%。为了应对这一挑战，人们越来越关注使用新辅助或术前疗法来治疗可切除和临界可切除的 PDAC。新辅助治疗有可能使肿瘤分期，使其更容易在手术过程中切除，边缘清晰。这种方法可以提高切缘阴性切除的可能性，并可能降低复发的风险。

高通量测序的出现揭示了PDAC的转录组亚型，为通过RNA特征预测辅助化疗敏感性提供了基础。值得注意的是，在临床前模型和患者来源的原代细胞和异种移植物的支持下，建立了基于 RNA 的特征来预测 PDAC 患者的吉西他滨反应性。然而，与免疫组化（IHC）生物标志物相比，依赖于高通量测序的基于 RNA 的特征的相关成本仍然令人望而却步。因此，蛋白质组生物标志物因其从另一个维度预测PDAC预后和治疗结果的潜力而受到关注。令人鼓舞的是，对初次处理的PDAC样品进行综合蛋白质基因组学分析提高了分子亚型的粒度。尽管PDAC分子亚型与还原论或经验分期系统无关，但整合分子可塑性信息为开发未来治疗策略的新方法奠定了基础。然而，与肺癌和乳腺癌相比，PDAC对化疗的脆弱性尚未得到探索。鉴于 IHC 在临床诊断中的广泛使用，我们的团队已开始探索确定适用于临床环境的蛋白质组学预测因子，以评估 PDAC 治疗的脆弱性。

研究结果

本研究，纳入了1171例接受切除术胰腺癌患者，并随机挑选了191例患者的临床组织标本，通过显微切割方式获取了胰腺癌肿瘤区域的高质量组学数据资源，揭示了胰腺癌独特的蛋白模块及其临床意义；建立了胰腺癌蛋白组学水平的预后风险模型，并借助国际外部队列证实了该预后模型的有效性和可靠性。

更为重要的是，该团队利用临床和蛋白组学数据开展了“化疗-蛋白标记物”交互作用回归分析，成功鉴定出两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物，分别是NDUFB8和CEMIP2。这两个新型蛋白标记物在独立的内部队列（n=386）和国际多中心的外部队列（法国多中心队列：n=230；中国华东多中心队列：n=466）中得到了进一步验证，证明了它们的可靠性和广泛适用性。此外，在胰腺癌细胞系和类器官的功能性实验中也证实了这两个蛋白标志物对化疗敏感性的功能作用。

总的来说，我们的数据集和研究结果说明了蛋白质组学指导的预后和生物标志物辅助PDAC辅助化疗的可行性。

研究意义

总之，我们的前瞻性观察性研究揭示了临床相关的功能蛋白模块，建立了PDAC患者的预后风险模型，并发现了两种生物标志物（NDUFB8和CEMIP2）来预测PDAC的辅助化疗脆弱性。我们的研究结果使用外部和独立的内部队列进行了严格的交叉验证。我们在项目网站上提供了易于访问的资源和源代码，旨在使PDAC及其他领域的寄宿临床和研究社区受益。

本研究作为前瞻性观察性研究有其局限性。尽管这两种生物标志物在预测PDAC对辅助化疗的反应方面显示出前景，但它们在定义预测特定方案的生物标志物方面的潜力将进一步提高其临床效用。此外，这两种生物标志物的表达水平表明辅助治疗在所有亚组中都有潜在的益处，尤其是对 CEMIP2。辅助治疗可以提高 CEMIP2 表达低或高分层的两组患者的生存率。尽管 NDUFB8 表现出更高的统计学意义，但 CEMIP2 的预测能力仍然值得注意，可以帮助告知患者化疗的潜在益处。有必要进行进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并探索它们在指导个性化治疗决策方面的效用。